Terapia Genica

Terapia genética del cáncer: situación actual y perspectivas
Advances and perspectives of cancer gene therapy
Vicente Notario
Department of Radiation Medicine, Vicent T. Lombardi Cancer Center, Georgetown University, Washington, DC, U.S.A.


La posibilidad de aplicar el concepto de "terapia genética" a la curación del cáncer ha pasado por varias etapas en el curso de los últimos quince aveinte años. El desarrollo extraordinario de las técnicas de ADN recombinante convirtió poco a poco lo que no parecía más que un sueño en una realidad casi alcanzable. Factores de gran importancia que contribuyeron inicialmente a la creación de un clima de optimismo creciente fueron los éxitos previamente alcanzados en tres líneas fundamentales de investigación: (a) el desarrollo de técnicas detransferencia y expresión estable de genes heterólogos en células de mamíferos en general, y humanas en particular; (b) la aplicación de protocolos de terapia genética a la curación de enfermedades de origen monogénico, como en el caso del reemplazo ex vivo del gen de la adenosina deaminasa (ADA) en pacientes con síndrome de inmunodeficiencia combinada causado por la deficiencia en dicho enzima; y(c) la identificación y caracterización de genes específicos implicados en el origen y desarrollo del cáncer humano, tales como los oncogenes y los genes supresores de tumores, y de los mecanismos moleculares de su participación en el proceso neoplásico.
La conclusión parecía extraordinariamente lógica: era posible utilizar técnicas de transferencia genética para, dependiendo de la alteraciónmolecular preponderante en un tipo de tumor determinado, bien inactivar un oncogén concreto o añadir una copia normal de un gen supresor de tumores que estuviesen alterados. Como resultado de esta nueva visión se llevaron a cabo innumerables experimentos a nivel pre-clínico, utilizando células tumorales en cultivo o modelos animales de carcinogénesis experimental, para demostrar que era posiblerevertir el fenotipo neoplásico de células tumorales y detener, o incluso revertir, el desarrollo de tumores en animales al bloquear la expresión de oncogenes o reemplazar genes supresores alterados. En conjunto, el saldo de estos experimentos fue tremendamente positivo, no sólo porque en la mayoría de los casos los resultados indicaban que se podía controlar el cáncer in vitro e in vivo, sino tambiénporque proporcionaron la oportunidad de probar y perfeccionar nuevos métodos y vectores para la transferencia de genes.
La puesta en marcha de experimentos clínicos (protocolos de Fase 1) no se hizo esperar, aunque incluyeron grupos de pacientes muy específicos y limitados. De hecho, la mayoría de los más de cien protocolos clínicos activos en la actualidad corresponden al tratamientoexperimental de pacientes con cáncer de varios tipos, pero incluyen pacientes con tumores en estadíos muy avanzados que, en su mayoría, no respondieron a otros tratamientos previos. Contrariamente a lo que cabía esperar, sobre la base de los éxitos de los experimentos a nivel pre-clínico, los resultados obtenidos en la utilización de una terapia genética contra el cáncer han sido predominantementedesalentadores. Desde un punto de vista técnico los niveles de transferencia de los genes empleados han sido bajos, y la eficiencia de los métodos utilizados se ha reflejado en que la desaparición de los tumores se ha conseguido en muy pocos casos. La situación ha llegado a ser tan negativa que, en 1995, el Dr. Harold Varmus, director de los Institutos Nacionales de la Salud (N.I.H.) de los Estados Unidosde América, encargó a dos comités independientes la evaluación crítica de la terapia genética, principalmente desde los puntos de vista de su credibilidad científica y de los criterios seguidos para autorizar protocolos nuevos. La conclusión central de los dos comités indicó que la eficacia de la terapia genética en el tratamiento del cáncer estaba todavía por demostrar. Además, los N.I.H....