Terapias avanzadas ESTARBIEN_46

Investigación

Terapias avanzadas
para la Epidermólisis bullosa distrófica
Resumen de la presentación realizada por la Dra. Marcela del Río en el Encuentro Nacional
sobre investigación llevada a cabo en España y en colaboración con otros países.
Marcela del Rio Nechaevsky. Departamento de Bioingeniería, Universidad Carlos III de Madrid. Unidad de Medicina
Regenerativa, CIEMAT . Centro deInvestigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER).
Instituto de Investigación Sanitaria de la Fundación Jiménez Díaz (IIS-FJD).
La Epidermólisis bullosa distrófica (EBD) se debe a defectos en el
colágeno tipo VII (C7) causados por mutaciones en el gen COL7A1. El C7 desempeña un papel fundamental en el mantenimiento de la integridad cutánea ya que es el principal componente de
las fibrillas deanclaje que son estructuras que anclan la dermis a
la epidermis. Los tratamientos para EBD están encaminados a restaurar o reponer la expresión del C7
mediante distintas estrategias de terapia génica ex vivo, terapia
celular e ingeniería tisular (Figura 1).

Terapia Génica
Los abordajes de terapia génica cutánea para la EBD consisten en
el aislamiento, expansión en cultivo y modificación genética(para
restaurar la expresión de C7) de las células madre epidérmicas
(queratinocitos) de los pacientes antes de ser trasplantadas nuevamente al paciente. Actualmente existen dos ensayos
clínicos de terapia génica ex vivo para EBD que están reclutando pacientes. Uno de los ensayos, en el cual
participamos, se basa en evidencias preclínicas obtenidas en un
modelo humanizado de EBD (Gache et al,2004) desarrollado
hace 10 años por nuestro equipo en colaboración con el grupo
del Dr. Meneguzzi. La estrategia consiste en el trasplante de las
células madre epidérmicas modificadas genéticamente asociadas
a una matriz dérmica conteniendo fibroblastos. Este equivalente
dermo-epidérmico, generado por ingeniería de tejidos, cuenta con
la designación de medicamento huérfano (EU/3/09/630) y seráempleado en el ensayo liderado por el Dr. Hovnanian en el marco
del proyecto europeo Genegraft. El otro ensayo, liderado por el
Dr. Lane en la Universidad de Stanford (NCT01263379), se basa
fundamentalmente en el mismo concepto. El grupo americano
ha reportado resultados preliminares prometedores tras el tratamiento de su primer paciente en el último congreso anual de la
Society for InvestigativeDermatology.

Terapia Celular
Si bien los queratinocitos son la fuente natural y mayoritaria de
C7, los fibroblastos dérmicos, aunque en menor grado, son igualmente capaces de secretar esta proteína. Por tanto, también se
están valorando estrategias de terapia celular basadas en la administración local de fibroblastos de
donante sano (alogénicos) (Petrof et al., 2013; Venogupal et
al., 2013) que sonmejor tolerados por el sistema inmune que
los queratinocitos. Cabe destacar el ensayo realizado en Londres
por la empresa Intercytex (Eudract 2010-023121-38) que si bien
obtuvo resultados modestos en los once pacientes tratados, demostró la posibilidad de emplear células de origen mesenquimal
(fibroblastos) como fuente alternativa de C7 así como la ausencia
de rechazo clínico (Petrof et al, 2013).
6I estar bien I marzo 2015

En esta línea, en el año 2010, para sorpresa de parte de la comunidad científica, se publicaron los resultados de un estudio clínico
para EBD empleando trasplante de medula ósea de donantes
histocompatibles (NCT00478244). Este estudio demostró una
marcada mejoría clínica en seis de los siete pacientes tratados
(Wagner et al, 2010). Concretamente, se observó depósito deC7
en la unión dermo-epidérmica así como persitencia de las células
del donante sano en la piel de los pacientes. Cabe destacar que al
tratarse de un abordaje sistémico, presentaba la ventaja añadida
de mejorar la fragilidad también de epitelios internos. Sin embargo, la necesidad del empleo de regimenes de acondicionamiento
mieloablativos de los pacientes así como la incidencia de enfermedad...