2005 2006 Edu 04 Tema

EDUCACIÓN CONTINUADA EN EL LABORATORIO CLÍNICO
Ed Cont Lab Clín 2006;9:19-27

ESTUDIO MOLECULAR DE LOS GENES BRCA1 Y BRCA2 EN CÁNCER DE MAMA
HEREDITARIO
Orland Díez Gibert
Servei de Genètica, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona

INTRODUCCIÓN
El cáncer de mama es la neoplasia más frecuente
entre las mujeres del mundo occidental. El riesgo
de padecerlo aumenta con la edad y llega hastael
8 % a los 85 años. Asimismo, es la primera causa
de muerte entre las mujeres de 35 a 64 años de
edad. En el desarrollo de la enfermedad
intervienen numerosos factores de tipo ambiental
y genético. Uno de los principales factores de
riesgo es la presencia de cáncer de mama en
familiares directos. Entre un 5 y un 10 % de todos
los casos presentan un componente hereditario,
atribuible a mutacionesheredadas de forma
autosómica dominante en varios genes de
susceptibilidad. Un 15 % adicional de mujeres con
cáncer de mama presenta algún antecedente
familiar, aunque sin un patrón de herencia claro.
Teniendo en cuenta la alta frecuencia de esta
neoplasia, el cáncer de mama hereditario afecta a
un gran número de mujeres en nuestra población.

IDENTIFICACIÓN Y ESTRUCTURA DE LOS
GENES BRCA1 YBRCA2
Se han identificado dos genes principales de
susceptibilidad: el gen BRCA1 localizado en el
brazo largo del cromosoma 17 (17q21) y aislado
en 1994, y el gen BRCA2, localizado en el
cromosoma 13 (13q12) y aislado a finales de
1995.
El gen BRCA1 es un gen de gran tamaño. Su
secuencia de 5.592 nucleótidos, repartidos en 24
exones (dos de ellos no se traducen), se extiende
a lo largo de 100 Kb deDNA genómico (Figura 1).
El mRNA transcrito es de 7,8 Kb y se traduce a
una proteína de 1.863 aminoácidos. El transcrito
abunda en testículo y timo y está presente en
mama y ovario. La confirmación de BRCA1 como
un gen asociado a la enfermedad se obtuvo
identificando mutaciones en familias con
susceptibilidad al cáncer de mama y al cáncer de
ovario ligada a 17q. Tras la localización de
BRCA1, sedescartó su participación en un

porcentaje alto de familias sólo con cáncer de
mama y en casi todas las familias con cáncer de
mama masculino, sugiriéndose la existencia de un
segundo gen de susceptibilidad.
La búsqueda en familias sin ligamiento en 17q
llevó a la localización de BRCA2 y a detección de
mutaciones que interrumpían la traducción de la
proteína correspondiente. El gen BRCA2 es de
grantamaño. Posee 11.385 nucleótidos,
distribuidos a lo largo de unas 70 Kb de DNA
genómico y está compuesto de 27 exones, el
primero de los cuales no se traduce (Figura 2). El
transcrito es de 10-12 Kb y se halla presente en
células del epitelio mamario así como en
placenta. La proteína tiene 3.418 aminoácidos.

Función de las proteínas brca1 y brca2
Ambas proteínas presentan escasa homología
entresí y con otras proteínas conocidas. Brca1
presenta en el extremo N-terminal una región
altamente conservada en dedo de zinc que
interacciona con el DNA. Este tipo de dominios
también participa en interacciones proteínaproteína. El exón 11 genera el 60 % de la proteína y
contiene señales de localización nuclear, indicando
su lugar de actuación en la célula, e interacciona
con Rad51 (proteína dereparación del DNA), p53,
Rb y c-Myc. El extremo C-terminal contiene un
dominio de activación transcripcional e interacciona
con la proteína brca2 y otras. Brca1 desempeña un
papel fundamental en la reparación de las lesiones
del DNA y actúa en múltiples procesos:
transcripción de DNA, regulación del ciclo celular,
apoptosis, etc.
La proteína brca2 presenta dominios de activación
transcripcional, estáimplicada en la reparación del
DNA y regula la actividad de Rad51, necesaria para
la recombinación homóloga que conduce a la
reparación del DNA de doble cadena.

O. Díez. Estudio molecular de los genes BRCA1 y BRCA2 en cáncer de mama hereditario

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BRCA1

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