farma

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Metabolismo de los fármacos
C. del Arco

I.

MECANISMOS GENERALES

1.

Concepto y características generales

Cuando los fármacos penetran en el organismo, la mayoría de ellos son transformados parcial o totalmente en
otras sustancias. Las enzimas encargadas de realizar estas transformaciones se encuentran fundamentalmente
en el hígado, aunque también se hallan en menor proporción en otrosórganos, como riñón, pulmón, intestino,
glándulas suprarrenales y otros tejidos, así como en la propia luz intestinal (mediante acción bacteriana). Existe una
minoría de fármacos que no sufren transformación alguna
y son excretados sin modificar.
Los fármacos no innovan el material enzimático de un
organismo, sino que son transformados por sistemas enzimáticos ya existentes que metabolizan compuestosendógenos. En este sentido, resulta muy ilustrativo analizar
comparativamente la capacidad metabolizante de compuestos exógenos a partir de los organismos más sencillos e inferiores, y estudiar su evolución de acuerdo con
las necesidades nutritivas y con la exigencia de enfrentarse con los productos del ambiente, en principio adversos. En lo que a los fármacos se refiere, es fácil comprobar sucapacidad para modificar la síntesis de algunas
de las enzimas e, incluso, para desreprimir o generar algunos de los sistemas ligados al proceso de metabolización.
Las reacciones involucradas en el proceso de metabolización son múltiples y diversas, y en general puede considerarse que tienen lugar en dos fases (tabla 5-1). Las
reacciones de fase I o de funcionalización consisten en
reacciones deoxidación y reducción, que alteran o crean
nuevos grupos funcionales, así como reacciones de hidrólisis, que rompen enlaces ésteres y amidas liberando
también nuevos grupos funcionales. Estos cambios producen en general un aumento en la polaridad de la molécula y determinan algunos o varios de estos resultados:
a) inactivación; b) conversión de un producto inactivo en
otro activo, en cuyo caso elproducto original se denomina profármaco; c) conversión de un producto activo en
otro también activo, cuya actividad aprovechable con fines terapéuticos puede ser cualitativamente similar o distinta de la del fármaco original, y d) conversión de un pro-

ducto activo en otro activo, pero cuya actividad resulta
tóxica. Las reacciones de fase II son reacciones de conjugación, en las cuales el fármaco o elmetabolito procedente de la fase I se acopla a un sustrato endógeno, como
el ácido glucurónico, el ácido acético o el ácido sulfúrico,
aumentando así el tamaño de la molécula, con lo cual casi
siempre se inactiva el fármaco y se facilita su excreción;
pero en ocasiones la conjugación puede activar el fármaco
(p. ej., formación de nucleósidos y nucleótidos).
En la fase I, por lo tanto, seintroducen grupos –OH,
–NH2 –COOH, que permiten después las reacciones de

Tabla 5-1.

Clasificación de las reacciones metabólicas

Reacciones de fase I (reacciones de funcionalización)
Oxidación (sistema microsómico hepático)
Oxidación alifática
Hidroxilación aromática
N-desalquilación
O-desalquilación
S-desalquilación
Epoxidación
Desaminación oxidativa
Formación de sulfóxidos
Desulfuración
N-oxidación yN-hidroxilación
Oxidación (mecanismos no microsómicos)
Oxidaciones de alcohol y aldehídos
Oxidación de purinas
Desaminación oxidativa (monoaminooxidasa
y diaminooxidasa)
Reducción
Azorreducción y nitrorreducción
Hidrólisis
Hidrólisis de ésteres y amidas
Hidrólisis de enlaces peptídicos
Hidratación de epóxidos
Reacciones de fase II (reacciones de conjugación)
Glucuronidación
Acetilación
Formaciónde ácido mercaptúrico
Conjugación con sulfato
N, O y S-metilación
Transulfuración

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Farmacología humana

Funcionamiento

Este sistema es, con mucho, el más utilizado en el metabolismo de fármacos, tanto por la variedad de reacciones oxidativas a que da lugar como por el número de fármacos que lo utilizan. El sistema se encuentra en la
fracción microsómica del hígado, que corresponde a las...