Priones, que es un prion, Kuru, Kreusfelt-jakob, Enfermedades neurodegenerativas

La biosíntesis de las proteínas prion, y su papel emergente en la neurodegeneración.

Varias enfermedades neurodegenerativas fatales son causadas por la alteración del metabolismo de la proteína (PrP). Estas enfermedades suelen ser transmisibles a través de una inusual “proteina”.
Mecanismo en el que un isómero mal plegado, la “PrPsc”, concede su conformación aberrante a la PrP celularnormal. Una impresionante gama de estudios ha investigado casi todos los aspectos de este evento fascinante y, sin embargo, nuestra comprensión de cómo la acumulación de PrPsc puede llevar a la disfunción celular y a la neurodegeneración, es insignificante. Los recientes avances en nuestra comprensión de la biosíntesis de PrP normal y la degradación inesperada podrían haber arrojado una nueva luzsobre este complejo problema. De hecho nuestra comprensión actual de la biología celular de la PrP normal, junto con un creciente reconocimiento de su metabolismo complejo, está proporcionando nuevas hipótesis de PrP-mediada por la neurodegeneración.
Transmisión contra la neurodegeneración en enfermedades prionicas
Las enfermedades prionicas son una clase de enfermedades de PrP mal plegadasinvariablemente fatales de las proteínas que causan neurodegeneración en varios mamíferos, incluyendo los seres humanos (1-3). Los ejemplos incluyen la tembladera ovina, la encefalopatía espongiforme bovina (EEB), Kuru, la enfermedad de Creutzfeldt-Jacob (ECJ) y del síndrome Gerstmann-Straussler-Scheinker (GSS). El agente etiolológico de estas patologías es la proteína del prion (PrP), que no seanglicoproteínas esenciales de la superficie celular ampliamente expresadas. (Se expresan muchas glicoproteínas no esenciales, con funciones poco claras). Es único entre los trastornos de plegamiento de proteínas, las enfermedades prionicas son normalmente transmisibles. El agente transmisor se compone principalmente, si no exclusivamente, de una forma mal plegada de la PrP denominada PrPsc (cuadro 1). Elmodelo más ampliamente aceptado es que la PrP sc se plega mal, de tal manera que es capaz de interactuar con la PrP normal, y conversión normal de la PrP (denominada PrP c) en la conformación de Prp sc. Rondas constantes de replicación concomitante con curso PrPC producida por la célula huésped, conduce a la acumulación de PrPsc, generando así un agente transmisible adicional. Las conversiones deconformación de la PrP y de proteínas análogas infecciosas en levaduras (4) han sido ampliamente estudiadas, revelando un marco coherente para el mecanismo de transmisión de la enfermedad, “solo proteínas” “proteína sola”. En contraste, las consecuencias posteriores de la PrPsc llevan al fenotipo a la neurodegeneración observad, estos son muy poco conocidos.
Las dos consecuencias más evidentesde la replicación de priones son el agotamiento relativo de la PrPC y la acumulación de PrPSC. Sin embargo, numerosos estudios sostienen que ni una perdida aguda de la PrPC, ni toxicidad celular directa de la PrPSC no es intrínsecamente toxico para la células si no lo hacen activamente expresan PrPC, a pesar del hecho de que PRNP nulas las células no se ven afectadas en PrPSC internalización (5).Por el contrario, varios familiares de enfermos con enfermedades raras causadas por mutaciones en la PRNP son poco o no transmisibles y causan poco o nada de acumulación de PrPSC. (6-8)
Esos trastornos no transmisibles heredadas tal vez sea mejor pesar en como los proteinopatias, análogas a muchas otras enfermedades causadas por la generación de una proteína mal plegada. Aunque se podríaargumentar que la neurodegeneración causada por estas variantes genéticas son mecánicamente sin relación con las enfermedades por priones transmisibles, ambos tipos de la enfermedad, sin embargo, involucrar a la misma proteína y comparten muchos fenotipos patológicos (6,9). Por lo tanto, al parecer, las enfermedades no transmisibles causadas por PRNP mutaciones podrían estar relacionadas con la PrPSC...