Síndrome X Frágil

Síndrome X frágil. Aspectos cognitivos y lenguaje.

INTRODUCCIÓN: ASPECTOS GENERALES DEL SÍNDROME X FRÁGIL
El síndrome X frágil (SXF) es un trastorno genético que constituye la primera causa de retraso mental (RM) hereditario. Los inicios de su conocimiento se remontan al año 1943, cuando Martin y Bell publicaron un estudio sobre una extensa familia con 11 varones afectados de retraso mental,que sugería una herencia ligada al sexo (al cromosoma X). En el año 1969, una publicación del Dr. H. Lubs describía una anomalía cromosómica en dos hermanos con retraso mental y en su madre. La anomalía consistía en un estrechamiento (casi rotura) de la zona distal del brazo largo del cromosoma X que el propio Dr. Lubs denominó inicialmente “marcador” X (Lubs, 1969) y que, posteriormente, por elaspecto de fragilidad que daba a esa zona cromosómica, se llamó “sitio frágil”, término que acabó popularizándose y dándole el nombre definitivo a esta nueva entidad: Síndrome X Frágil (SXF). Las técnicas de análisis genético eran bastante limitadas por aquellas fechas y se centraban en la realización de cariotipos.
En 1991, Verker describió la causa genética del SXF. Una mutación o cambio en elgen FMR1, en el cromosoma X, que da lugar a una inactivación del mismo y, en consecuencia, a la falta de síntesis de la proteína (FMRP). El gen FMR1 (del inglés, fragil X mental retardation), situado en el locus Xq27.3, está formado por un cierto número de repeticiones del triplete CGG (citosina-guanina-guanina), la población normal posee entre 5 y 50/60 copias de este triplete. Una expansióndel triplete de entre 60 y 200 repeticiones implica un estado de premutación (PM), mientras que por encima de 200 repeticiones nos encontramos ante una mutación completa (MC), la mutación completa inhibe la expresión del gen FMR1 y, por tanto, la síntesis de la proteína FMRP. Se postula que la falta de FRMP tendría un efecto negativo sobre la correcta formación de las sinapsis, que sería la causaúltima de los trastornos cognitivos y de conducta del síndrome.

¿Cómo se hereda el Síndrome X Frágil?

La herencia del SXF sigue básicamente el patrón de cualquier patología hereditaria ligada al cromosoma X, pero modificada por el modo en el que se transmite la mutación que causa la enfermedad. En individuos con premutación (PM) (expansiones que contienen entre 60 y 200 repeticiones CGG), elfuncionamiento del gen FMR1 no llega a estar tan afectado como para que aparezcan síntomas de SXF. Las personas con PM pueden tener niveles reducidos de proteína FMRP, pero la cantidad disponible es suficiente para que las neuronas se desarrollen normalmente. Por eso se les denomina portadores “asintomáticos”. Por otra parte, una PM tiende a cambiar de tamaño al pasar de una generación a otra,transmitiéndose por tanto de forma inestable. El varón transmite su único cromosoma X a todas sus hijas, mientras que a sus hijos varones les transmite obligadamente su cromosoma Y. Por eso, todas las hijas de un varón con PM en el gen FMR1 serán portadoras. El tamaño de esta PM no será exactamente el mismo que el del padre, pudiendo aumentar o disminuir ligeramente su tamaño. Un varón portador notransmite nunca la mutación completa (MC) del SXF. De hecho, incluso en los casos anecdóticos de varones con MC que han tenido descendencia, sus hijas heredaron la expansión reducida a PM. La mujer posee dos cromosomas X, y transmite uno u otro con igual probabilidad. Por eso, las mujeres con PM pueden transmitir la expansión, o no, con un riesgo del 50% tanto a sus hijos como a sus hijas. Otradiferencia que presentan las mujeres frente a los varones transmisores es que la PM tiende a aumentar de tamaño en el paso de una generación a la siguiente, con escasas excepciones. Cuando es la mujer quien transmite una PM, habitualmente ésta será de mayor tamaño en la siguiente generación, donde puede alcanzar el umbral de una MC (>200 CGGs). De hecho, en este gen, todas las expansiones en el...