Vicente Bio

Punto de Restricción

Es el primer checkpoint del ciclo celular, al final de la fase G1, justo antes de entrar en la fase S.3 La mayor parte de las células se paran en este momento y entran en un estado de reposo denominado G0. Las células eucarióticas normalmente se detienen en este punto de control si las condiciones ambientales son adversas (falta de nutrientes, por ejemplo). En célulasanimales este punto de control se denomina "punto de restricción", mientras que en levaduras se denomina "punto de inicio" (start)

Esquema que muestra la variación en los niveles de ciclinas y CDKs a lo largo del ciclo celular, así como la acción de diversos inhibidores.
Este momento en G1 fue descrito por primera vez en 1974 por Arthur Pardee, quien lo denominó "punto de restricción" R.4 Pardeeobservó que las células que han pasado el punto R pueden progresar a través de la fase S independientemente de la presencia de mitógenos.5 Además, Pardee identificó que este checkpoint no funcionaba correctamente en líneas celulares cancerosas. Las líneas celulares cancerosas que se utilizaron en este estudio estaban infectadas con el virus de simio 40 (SV40).4 El descubrimiento de que las proteínasoncogénicas de los virus tumorales (como el antígeno grande T de SV40, E1A de adenovirus y E7 de HPV), desactivan el checkpoint de G1/S mediante su interacción inhibidora con el producto del gen de retinoblastoma,6 7 proporcionó datos fundamentales para la comprensión de los mecanismos moleculares que subyacen en este mecanismo de control.

Este checkpoint está controlado fundamentalmente por laacción de los inhibidores de CDKs (CKI) denominados p16 (también INK4A) y p21Waf1.8 Estas proteínas inhiben CDK4/6 y aseguran que no pueda interaccionar con la ciclina D1 para continuar el avance en el ciclo celular. En condiciones de crecimiento inducido o expresión oncogénica de ciclina D, este checkpoint se supera porque la expresión aumentada de ciclina D permite su interacción con CDK4/6. Unavez que se forman los complejos activos CDK4/6-ciclina D, éstos fosforilan la proteína supresora de tumores retinoblastoma (Rb) y otras proteínas de la misma familia (p130 y p107), lo que libera la inhibición del factor de transcripción denominado E2F. Esto a su vez genera la expresión de moléculas requeridas para la transición G1/S, como las ciclinas E y A, la timidina kinasa, la timidilatosintetasa, la ADN polimerasa α o la dihidrofolato reductasa (DHFR), entre otras. Las ciclinas E y A interaccionan y activan la quinasa dependiente de ciclina 2 (CDK2), el principal activador de la transición G1/S, que impulsa el paso hacia la fase S.


Checkpoint de daños en el ADN

La variación de la secuencia del ADN en la línea germinal es esencial para mantener la variabilidad genética y asegurar laaparición de modificaciones que permitan una mejor adaptación al medio. Sin embargo, en la línea somática los cambios genéticos normalmente son nocivos, y las células han desarrollado estrictos mecanismos de seguridad para detectar y corregir las posibles alteraciones que haya podido sufrir el ADN. Una única alteración genómica (una mutación) que produzca una simple modificación en la cantidadproducida de una proteína, o la sustitución de un único aminoácido en su secuencia, puede desencadenar una serie de variaciones que culminen con la generación de un tumor. La aparición de este tipo de errores están asociados con los fallos en los mecanismos que deberían haber detectado y corregido la lesión en el ADN que causó la mutación, o en último término, dirigido la célula afectada hacia unproceso de muerte celular. Por ello, los mecanismos que aseguran la integridad del ADN son fundamentales para el correcto funcionamiento celular.

Las modificaciones en la secuencia del ADN pueden generarse por modificaciones químicas espontáneas de sus componentes, por errores durante la replicación o por daños infligidos al ADN, debido a la presencia de agentes endógenos (generados por el propio...