Antifungicos

SEMINARIO DE ANTIFUNGICOS

Resistencia microbiológica: Hay tres tipos

* resistencia intrínseca: ningún miembro de la especie es sensible a la droga. Ej.: Candida krusei y el fluconazol;
* resistencia primaria: una cepa perteneciente a una especie normalmente sensible al antifúngico presenta resistencia natural a éste sin haber estado en contacto con el compuesto, por mutaciones queocurren al azar. Ej.: C. albicans y 5-fluorcitosina;
* resistencia secundaria: la más interesante desde el punto de vista clínico, ocurre en una cepa previamente sensible que adquiere resistencia al compuesto después de que el hongo ha estado en contacto con él. Ej: C. albicans y 5-fluorocitosina y fluconazol.

AZOLES:

Mecanismo de acción:

a) Interfieren con la síntesis deergosterol, al inhibir la enzima lanosterol 14-alfadesmetilasa, una enzima acoplada al citocromo P-450 y que transforma lanosterol en ergosterol. Esta inhibición altera la fluidez de la membrana, aumentado la permeabilidad y produciendo una inhibición del crecimiento celular y de la replicación. Esta inhibición del citocromo P-450 es responsable de los efectos adversos que los azoles pueden causar enhumanos.

b) Producen la acumulación de peróxido de hidrógeno capaz de lesionar la estructura de las organelas intracelulares del hongo

En levaduras y hongos los azoles tienen como diana celular común un citocromo P450 (fig. 1). Este citocromo P450, actualmente denominado Erg11p, es el producto del gen ERG11. El nitrógeno libre del anillo imidazol o triazol de los antifúngicos azólicosse une al hierro del grupo hemo del Erg11p como un sexto ligando y de este modo inhibe la reacción enzimática.

Resistencia:

Resistencias por alteraciones en el transporte del fármaco
Resistencias a los antifúngicos azólicos relacionadas con alteraciones de las dianas celulares
Mecanismos de resistencia a los azoles relacionados con alteraciones en la vía de la biosíntesis del ergosterolMecanismos de resistencias a los azoles y combinaciones de ellos en cepas clínicas
Mecanismos de resistencia a los azoles relacionados con alteraciones en la vía de la biosíntesis del ergosterol

Representación esquemática de los cuatro principales mecanismos de resistencias a los antifúngicos azólicos en levaduras patógenas. El Erg11p, diana celular de los antifúngicos azólicos, es elresponsable de la desmetilación de lanosterol. Los esteroles 14a-desmetilados actúan como sustratos adicionales en la formación del ergosterol. Cuando los azoles se unene al Erg11p se bloquea la desmetilación del lanosterol y persiste la metilación en posición 14a de los metabolitos de los esteroles. El metabolito tóxico 3,6-diol (14a- metilergosta - 8 , 2 4 [ 2 8 ] - dieno - 3b, 6a-diol) se forma por laacción del ERG3 sobre el 14a-metilfecosterol. Se ofrecen detalles sobre mecanismos específicos de resistencias en el texto.
MICONAZOL

Familia: Azoles (Imidazol)

Mecanismo de acción: Como un Azol

Mecanismo de resistencia:

Espectro de acción: Amplo espectro, activo para vias sistémica y tópicas. Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Epidermophyton floccosum, Candida albicansy Pityrosporum orbiculare

KETOCONAZOL

Familia: Azoles (Imidazol) La afinidad de este con las membranas celulares fúngicas es menor comparada con la del fluconazol e itraconazol. El ketoconazol tiene más potencial ante las membranas celulares de mamífero y por ello induce a la toxicidad

Mecanismo de acción: Como un Azol

Mecanismo de resistencia:

Espectro de acción: Fungistatico.Blastomyces dermatidis, Candida sp , Cocccidiodes immitis, Histoplasma capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis, Phialophora sp, Trichophyton sp, Epidermophyton sp, Microsporum sp, Pityrosporum orbiculare, Cryptococcus neoformans

FLUCONAZOL

Familia: Azoles (Triazol)

Mecanismo de acción: Como un Azol

Mecanismo de resistencia:

Espectro de acción: Em micoses profundas e mucocutâneas....