Arni enfermedad prionica

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RNAi: a novel strategy for the treatment
Of prion diseases

ARNi: una nueva estrategia para el tratamiento de las enfermedades prionicas

La enfermedad prionica se refiere a un grupo de enfermedades fatales neurodegenerativas transmisibles para las cuales no hay tratamiento farmacológico disponible. La proteína celular del prion (PrPC) se requiere para la réplicacion y patogenesis del prion,la reduccion de los niveles de PrPc  ha demostrado prolongar el tiempo de supervivencia después de la infección prionica.

El ARN interferente (ARNi) es un mecanismo de silenciamiento genico de secuencia especifica posttranscripcional. En esta edicion del JCI, Pfeifer y otros. Se divulga que el ARNi-lentivector mediado redujo significativamente la exprecion neuronal de PrPc; suprimioefectivamente la acumulacion de la infección de forma de la PrP resistente a la proteasa (PrRsc) en una celula de la linea neuroblastoma con infeccion presistente; y disminuyó considerablemente la progresión de la enfermedad priónica en un modelo unico de raton quimerico. (Véase el artículo relacionado al comenzar en la página 3204). Estos resultados indican que el ARNi lentivector-mediado se podría, enprincipio, desarrollar para la terapia de la enfermedad prionica.

Enfermedades Prionicas

Las enfermedades Prionicas, o encefalopatias espongiformes transmitibles, tienen 3 etiologías: genética (debido a las mutaciones patógenas del gen que codifica la proteína del prion [PrP]), adquirida (como resultado de la infección exógena del prion), y esporádica (de las causas desconocidas) (1). Laenfermedad de Prion es causada por los priones, en los cuales un auto-replicante, de la forma infecciosa de la PrP resistente a la proteasa (denominada PrPsc) es el único componente esencial identificado hasta la fecha. la PrPsc se multiplica a través de la conversión de la PrP celular normal (PrPc) (Figura 1) (1).
El PrPc huesped es esencial para la propagación del prion, puesto que no ocurre replicadel prion en los ratones desprovistos de PrPC (2). La expresión del PrPc hueped es también esencial para la patogenesis del prion. Cuando tejidos neuronales normales fueron injertados a los cerebros de los ratones desprovistos de PrPC, solamente los tejidos injertados desarrollaron neurodegeneracion después de la infección del prion, pero los tejidos cerebrales del huesped libres de PrPcvirtualmente no sufrieron de ningun daño a pesar de la presencia de grandes cantidades de PrPSc (3). Éstos y otros informes establecen el papel central del huesped PrPc tanto en la réplica del prion como en su patogénesis.

Desarrollo de los tratamientos para la enfermedad por prion: estado actual 

La enfermedad por Prion es invariable, fatal, y no hay terapia disponible. Debido a que ocurre dañocerebral grave antes de manifestar sintomas clinicos, los tratamientos de la enfermedad por prion no han tenido como objetivo la cura de la enfermedad sino demorar la progresion de esta (4). Se ha hecho un esfuerzo significativo para desarrollar tratamientos para la enfermedad de prion desde los 60s con poco exito, como se resume en los comentarios recientes por Trevitt y Collinge (5) y Caughey yotros.(6). Dado el papel esencial de la PrP en la enfermedad prionica, 2 estrategias terapeuticas basicas han sido adoptadas: la reduccion de los niveles de PrPc y prevencion de la convercion de PrPc a PrPsc. La focalizacion directa de PrPsc no es viable debido a la falta de entendimiento acerca del mecanismo de remocion de PrPsc en vivo y el riego de exacerbar la enfermedad (5).

La reduccion delos niveles de exprecion de PrPc se sabe disminuyen la repilicacion del prion y prolongan el tiempo de supervivencia, y los reactivos que interfieren en el proceso de conversion tambien suprimen la replicacion del prion.

Un gran numero de metodos y reactivos han sido probados en modelos animales cultivos de celulas, o en sistemas in vitro de conversion libre de celulas (refs. 5,6 y sus...
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