esquizofrenia

10. Hipótesis glutamatérgica de la esquizofrenia
CECILIO GIMÉNEZ
Y
FRANCISCO ZAFRA
RESUMEN
La esquizofrenia es una enfermedad compleja que afecta a alrededor del 1%
de la población mundial y constituye una de las más importantes causas de discapacidad crónica. Aunque su etiología es desconocida, la enfermedad implica
diversas anomalías neuromorfológicas y neuroquímicas y se acepta quefactores genéticos, bien solos o potenciados por factores ambientales y epigenéticos
juegan un papel importante en su patogénesis. Desde el punto de vista clínico
la enfermedad se caracteriza por la aparición de episodios temporales de una serie de síntomas que se clasifican en tres categorías: i) síntomas positivos, que
incluyen alucinaciones, ilusiones o paranoia; ii) síntomas negativos, como elaislamiento social, la incapacidad para el afecto o la apatía; y, iii) síntomas cognitivos, como alteraciones en la atención, la memoria y las funciones ejecutivas.
Numerosos estudios realizados durante los últimos 40 años han relacionado a
alteraciones en la neurotransmisión mediada por aminas biógenas con la patología de las psicosis esquizofrénicas. La llamada «hipótesis dopaminérgica» sebasaba en la observación de que fármacos efectivos en el tratamiento de la enfermedad, al menos de los síntomas positivos, son antagonistas de receptores
dopaminérgicos. Además, algunos de los síntomas de la esquizofrenia pueden
ser reproducidos por drogas como las anfetaminas, que actúan elevando el tono
dopaminérgico. Datos experimentales más recientes también han implicado a laneurotransmisión glutamatérgica en la enfermedad, en lo que se conoce como
«hipótesis de la hipofunción de los receptores de NMDA». Esta hipótesis deriva de la observación de que diversos antagonistas de los receptores de glutamato de tipo NMDA como la ketamina, la fenciclidina o el MK-801 mimetizan
numerosos síntomas de la esquizofrenia en individuos adultos sanos y recrudecen los síntomas en individuosesquizofrénicos, tanto en lo que se refiere a los

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síntomas positivos, como a los negativos y cognitivos. Esta hipótesis se ha visto reforzada por el descubrimiento de varios genes de susceptibilidad relacionados con las vías glutamatérgicas (G72, NRG1, GRIA4, GRM3, GRM8,
GRIN2D, o GRIN2A). De cualquier forma, la hipótesis glutamatérgica y ladopaminérgica no son mutuamente excluyentes ya que, por ejemplo, la liberación
de glutamato está regulada por receptores presinápticos de dopamina D2 en las
vías corticolímbicas y corticoestriatales. De esta hipótesis se deriva que la elevación de los niveles de glutamato o de su coagonista glicina pueda ser beneficiosa en el tratamiento de la enfermedad. De hecho, en este momento hay varios
compuestos enfase clínica de investigación que actúan sobre la neurotransmisión glutamatérgica, y más concretamente sobre el sitio de glicina del receptor
de NMDA.
Palabras clave: Receptores NMDA. Glicina. Glutamato. Transportadores.
Psicosis.
ABSTRACT
Glutamatergic hypothesis of schizofrenia
The schizophrenia is a complex disease that affects up to 1% of the population worldwide, and is one of theleading causes of chronic disability. While
its etiology is currently unknown, it is accepted that genetic factors, either alone or in combination with environmental or epigenetic factors, play an important role in its pathogenesis. From a clinical point of view, this disease is characterized by the appearance of temporal episodes of a number of symptoms that
are classified into three categories; i)positive symptoms, which include hallucinations, illusions and paranoia; ii) negative symptoms, like social isolation, inability for affection or apathy; and iii) cognitive symptoms, like alterations in
attention, memory and executive functions. Many studies performed along the
last 40 years have related alterations in biogenic amines neurotransmission with
the pathology of schizophrenic...