Esquizofrenia

Cambios en la proteína reguladora de proteína G, RGS-4, en la esquizofrenia.
Resumen
La etiología de la esquizofrenia involucra una combinación de factores genéticos y
epigenéticos siendo la corteza prefrontal el sitio donde ocurren las mayores alteraciones.
Los receptores presentes en esta región alterada tienen en común un componente: están
acoplados a la proteína G. En consecuencia, lacascada de eventos que modulan la
formación y liberación de la señal presináptica y la transducción postsináptica mediada
por los receptores acoplados a proteína G, podría ser un punto clave que podría estar
fallando en la esquizofrenia.
La activación de una proteína G es iniciada por la unión del agonista a su receptor,
generándole a éste un cambio conformacional que es transmitido a la proteína G,causando que la subunidad Ga libere el GDP y se una al GTP. Posteriormente, la
subunidad a se disocia de la bg y cada uno de estos componentes es capaz de activar
distintos efectores. La señalización termina cuando la subunidad a hidroliza GTP, vuelve
al estado unido a GDP y se reasocia con el dímero bg para volver a formar el
heterotrímero inactivo. Las proteínas activadoras de GTPasas (GAPs oRGS), son
inducidas por la activación del receptor para "apagar" la señalización.
La expresión de la RGS-4 se encontró reducida de un 50 a un 84 % en la mayoría de los
pacientes esquizofrénicos. Esta proteína reduce la duración de la respuesta ya sea en
receptores acoplados a proteína G presinápticos o postsinápticos, incluyendo el receptor
metabotrópico glutamatérgico (Gq y Gi), el serotonérgico5-HT2 (Gq), el colinérgico
muscarínico M1 (Gq) y el dopaminérgico D2 (Gi).
La disminución en los niveles de RGS-4 podría ser un mecanismo adaptativo para
compensar el exceso de dopamina (DA) en el paciente con esquizofrenia y así restablecer
la función modulatoria normal del circuito, o podría ser un factor causal.
Palabras clave
esquizofrenia • RGS-4 • proteína G
Introducción
La esquizofreniaafecta más del 1% de la población mundial, con síntomas clínicos que
aparecen en la adolescencia tardía o la adultez temprana.
La etiología de la esquizofrenia involucra una combinación de factores genéticos y
epigenéticos, en procesos del neurodesarrollo, con aproximadamente 10 sitios
cromosómicos vinculados a la enfermedad, siendo la corteza prefrontal el sitio donde
ocurren las mayoresalteraciones (2, 15). Los cambios en la corteza prefrontal parecerían
involucrar una contra-adaptación neuroquímica compensatoria. En todos los casos, los
receptores involucrados tienen en común un componente: están acoplados a la proteína
G. En consecuencia, el énfasis se ha puesto en determinar algún sitio de anormalidad en
la cascada de eventos que modulan la formación y liberación de la señalpresináptica y la
transducción postsináptica mediada por los receptores acoplados a proteína G (1), ya que
se encontró que distintas enfermedades se caracterizaban por una insuficiente o excesiva
transmisión de señales. Los defectos o excesos en la activación de la proteína G y sus
proteínas reguladoras pueden causar enfermedades de distintas formas.
La producción de una proteína G defectuosa, que no puedehidrolizar GTP y terminar la
señal, produce una actividad elevada y persistente del efector aún en ausencia del
estímulo. La disminución de la producción de una proteína G normal o la producción de
una proteína G inestable puede reducir la respuesta normal a la estimulación. Por

ejemplo, puede producirse una enfermedad por exceso de la señal (en el cólera, una
mutación en Gas inhibe lahidrólisis del GTP; en los adenomas adrenales, una mutación
en Gai inhibe la hidrólisis del GTP); por deficiencia de la señal (en el
pseudohipoparatiroidismo hay una disminución de la respuesta a hormonas por
alteraciones en Gas) o por una señal inadecuada o excesiva (la toxina Pertussis induce
una modificación en un aminoácido del Gai, bloquea la activación por el receptor y
disminuye la señal; en la...