Estudiante

En 1502, llegó a América en la expedición de Nicolás de Ovando, el nuevo gobernador de La Española. De sus primeros años en América se sabe muy poco. Probablemente pasó un tiempo en la Isla de La Española.7
En 1508, el rey de España Fernando el Católico sometió a concurso la conquista de Tierra Firme. Se crearon dos nuevas gobernaciones en las tierras comprendidas entre los cabos de la Vela(Colombia) y de Gracias a Dios, (en la frontera entre Honduras y Nicaragua). Se tomó el golfo de Urabá como límite de ambas gobernaciones: Nueva Andalucía al este, gobernada por Alonso de Ojeda, y Veragua al oeste, gobernada por Diego de Nicuesa.
En 1509, hubo una expedición comandada por el bachiller y Alcalde Mayor de Nueva Andalucía Martín Fernández de Enciso que salió a socorrer a su superiorjerárquico, el gobernador Alonso de Ojeda. Ojeda junto con setenta hombres, había fundado el poblado de San Sebastián de Urabá en Nueva Andalucía, lugar donde después se levantaría la ciudad de Cartagena de Indias; sin embargo, cerca del establecimiento existían muchos indígenas belicosos que usaban armas venenosas, y Ojeda había sido herido de una pierna. Poco después, Ojeda se retiró en un barco aLa Española, dejando el establecimiento a cargo de Francisco Pizarro, que en ese momento no era más que un valiente soldado en espera de que llegara la expedición de Enciso. Ojeda pidió a Pizarro que se mantuviera con unos pocos hombres por cincuenta días en el poblado, o que de lo contrario usara todos los medios para regresar a La Española.
Hombre de fuerte carácter y poco dispuesto a laactividad sedentaria, participó en la expedición de Alonso de Ojeda que exploró América Central y Colombia (1510) y luego en la de Vasco Núñez de Balboa que culminó en el descubrimiento del Mar del Sur (más tarde océano Pacífico) en 1513.
En enero de 1519, Francisco Pizarro arrestó a Vasco Núñez de Balboa por orden de Pedro Arias de Ávila, Gobernador de Castilla de Oro. De 1519 a 1523, fue encomendero yalcalde de Panamá.
Existen discrepancias sobre el estado de la fortuna de Pizarro durante su estancia en Panamá. Al respecto, Horacio Urteaga afirmó que:
Éste es el único cronista que asegura que la situación económica de Pizarro y Almagro era holgada. Quintana y Mendiburu, que mucho averiguaron sobre la vida de los conquistadores, aseguran que Pizarro era uno de los moradores de Panamá menosacaudalados, y cuando llegó el caso de la famosa contrata para descubrir el Perú, ambos socios no pudieron poner otra cosa que su industria personal y su experiencia.
En efecto, en 1524, Pizarro se asocia con Diego de Almagro y Hernando de Luque, un hombre influyente, cura de Panamá, para conquistar "Birú" o "El Birú" (el Imperio inca del Perú), del que tenían vagas noticias, repartiéndose lasresponsabilidades de la expedición. Pizarro la capitanearía, Almagro se encargaría de la intendencia y Luque estaría al cargo de las finanzas y de la provisión de ayuda. Existen noticias de un cuarto asociado, el licenciado Espinosa, que no quiso figurar oficialmente y que habría sido el financiador principal de las expediciones hacia el Perú.
A finales de septiembre de 1526, cuando habíantranscurrido dos años de viajes hacia el sur afrontando toda clase de inclemencias y calamidades, llegaron a la isla del Gallo extenuados. El descontento entre los soldados era muy grande, llevaban varios años pasando calamidades sin conseguir ningún resultado. Pizarro intenta convencer a sus hombres para que sigan adelante, sin embargo la mayoría de sus huestes quieren desertar y regresar. Allí se producela acción extrema de Pizarro, de trazar una raya en el suelo de la isla obligando a decidir a sus hombres entre seguir o no en la expedición descubridora.
Tan sólo cruzaron la línea trece hombres. Los "Trece de la Fama", o los "Trece caballeros de la isla del Gallo", fueron: Bartolomé Ruiz, Pedro Alcón, Alonso Briceño, Pedro de Candia, Antonio Carrión, Francisco de Cuéllar, García Jerén,...