Expocicion Traducida

El virus del Dengue se une con el UBR4 para degradar STAT2 y contrarrestar la señal del interferón tipo 1

Abstracto
Un estimado 50 millones del virus del dengue ocurren anualmente y más de cuarenta por ciento de la población humana está actualmente en riesgo de contraer la fiebre del dengue (DF) o fiebre hemorrágica de dengue (FHD). A pesar de la prevalencia y la gravedad potencial del DF y DH,no hay vacunas aprobadas ni terapias antivirales disponibles. Una mejor comprensión de la evasión inmune DENV es fundamental para el desarrollo racional de un tratamiento anti-DENV. El antagonista del interferón de tipo I (IFN-I) es la señalización de un crucial mecanismo de evasión inmune DENV. La proteína DENV NS5 inhibe la IFN-que por medio de la degradación STAT2 proteasoma dependiente deseñalización.

Aquí identificamos al UBR4, miembro de la familia Nrecognin, 600-kDa como un socio de interacción del DENV NS5 que preferentemente se une a NS5 procesados. Nuestros resultados también demuestran que DENV NS5 puentes STAT2 y UBR4. Además, demostramos que UBR4 promueve la degradación mediada por DENV STAT2, y lo más importante, ese UBR4 es necesario para la replicación viral eficaz enIFN-las células competentes. Nuestros datos subrayan la importancia de la degradación mediada por NS5 STAT2 en replicación DENV y UBR4 se identifican como una proteína de host que específicamente es explotada por DENV para inhibir el IFN-me señalización vía STAT2 degradación.

Introducción.
Las infecciones por virus (DENV) son de aproximadamente 50 millones anualmente con más de cuarenta por cientode la población humana en riesgo de contraer la fiebre del dengue (DF) o fiebre hemorrágica de dengue (FHD). DF y su forma más severa, DH, son enfermedades potencialmente fatales causadas por los cuatro serotipos (1, 2, 3 y 4) del DENV.
Como no hay antivirales aprobados ni vacunas disponibles para la prevención o el tratamiento de las infecciones DENV, es imperativo que la biología e Inmunologíade las infecciones DENV se entienden mejor. Una en profundidad en la comprensión de las interacciones DENV-host acelerará nuestro progreso en el desarrollo de terapias DENV.

DENV, junto con otras enfermedades por arbovirus clínicamente relevantes como el virus del Nilo Occidental (VNO), virus de la encefalitis japonesa (JEV) y virus de la fiebre amarilla (YFV), pertenece al género flavivirus dela familia Flaviviridae. El genoma de flavivirus es un genoma tapado 11 kb que se traduce en una sola poliproteína, que es dividido por la proteasa viral (NS2B/3) y proteasas de host para rendir tres proteínas estructurales (cápside [C], [prM/M] de la membrana y envuelven [E]) y siete proteínas no estructurales (NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B y NS5) [2,3]. Las proteínas estructurales flavivirusincorporan el genoma viral viriones recién generados mientras que las proteínas no estructurales replican el genoma viral y explotan la maquinaria celular para subvertir las respuestas inmunitarias de host. La proteína NS5 tiene aproximadamente 900 aminoácidos, es la proteína más grande y más conservado flavivirus.

Esta proteína multifuncional tiene actividad dependiente del RNA polimerasa del ARN(RdRp) así como la actividad metiltransferasa [5,6,7,8,9]. Además, los estudios más recientes han demostrado que NS5 es un potente antagonista del interferón-señalización [10,11,12,13,14,15,16]. Se subraya la importancia de la respuesta al interferón (IFN) como un componente importante de la inmunidad del anfitrión por numerosos ejemplos de virus que antagonizan lo [17,18,19,20,21,22,23,24,25].Tipo virus expresa asociado a patógenos patrones moleculares (pmap) que desencadenan la producción de IFN (IFNa/b o IFN-I) [26]. Encuadernan de IFN-I al superficie celular IFN-yo receptor (IFNAR) inicia una cascada de señalización que resulta en la activación y la fosforilación de las quinasas Janus y Tyk2, Jak1 y los factores de transcripción STAT1 y STAT2.
La STAT1 y STAT2 fosforilada junto...