Farmacogenética

Polimorfismos en proteínas transportadoras y enzimas metabolizadoras
Son muchas las enzimas metabolizadoras de fase I y fase II que exhiben polimorfismos que
condicionan la respuesta a fármacos.
Entre ellas la más estudiada es el citocromo P450 que actúa en el metabolismo de
aproximadamente el 25%-30% de los fármacos (incluyendo la práctica totalidad de los
antidepresivos, antipsicóticos,anticonvulsivantes y anticoagulantes).
Los citocromos P450 (CYP) son una superfamilia de enzimas evolutivamente muy conservadas,
presentes tanto en animales como en bacterias y plantas. En animales, los CYP se encuentran
asociados a la membrana mitocondrial interna y las membranas del retículo endoplasmático liso
(microsomas). En humanos se expresa en numerosos tejidos, pero son los CYPpresentes en el hígado
los más estudiados debido a que en este órgano tiene lugar una parte importante del metabolismo de
sustancias exógenas, entre las que figuran los fármacos.
Se trata de enzimas de baja especificidad, ya que la mayoría actúan sobre múltiples sustratos y en
numerosas reacciones. Cumplen numerosas funciones en el organismo, principalmente como
detoxificador de sustancias exógenas(venenos, pesticidas, fármacos), en la degradación de sustancias
endógenas derivadas del metabolismo (como vitaminas, hormonas, etc.), pero también en la
bioactivación de ciertos compuestos que son inactivos en su forma habitual y son transformados a su
principio activo (p. ej., ciertos profármacos).
Muchas de las sustancias exógenas son liposolubles, con lo cual pueden atravesar las membranase interferir en los procesos normales de las células, provocando reacciones farmacológicas o
toxicológicas dependiendo de la naturaleza de la sustancia. La función de las enzimas del grupo P450
es oxidar estos compuestos haciendo que pierdan su lipofilidad y convirtiéndolos en derivados
electrofílicos (fase I) que más tarde serán convertidos mediante otras enzimas de fase II(acetiltransferasas, glucotransferasas, etc.) a derivados hidrofílicos para su excreción.
Esto ocurre con los fármacos, sobre los que el sistema CYP es el responsable principal del
metabolismo oxidativo de fase I, afectando así a las concentraciones sanguíneas del principio activo.
Si la oxidación ocurriese muy rápidamente el fármaco no causaría efecto, ya que su degradación se
vería acelerada, permaneciendoel compuesto terapéutico muy poco tiempo en la sangre. Por el
contrario, si el CYP encargado de la oxidación de dicho fármaco tuviese menor actividad de lo
normal, el fármaco permanecería demasiado tiempo en el sistema sin ser eliminado, lo cual haría que
se acumulase hasta alcanzar niveles tóxicos, que podrían producir reacciones adversas graves.
El hecho de que los CYP metabolicen un númeroimportante de fármacos pero actúen también
sobre otros muchos compuestos puede provocar consecuencias sobre el metabolismo de un fármaco.
Así, por ejemplo, el zumo de pomelo, que inhibe las isoenzimas CYP3A y CYP1A2, puede interferir
con fármacos metabolizados por estos CYP, y lo mismo ocurre con otros factores dietarios. Del
mismo modo, si se administran varios fármacos simultáneamente puedencompetir por los mismos
CYP.
Según la nomenclatura estandarizada, la superfamilia de los CYP se divide en familias, cuyos
miembros deben compartir más del 40% de sus aminoácidos. Cada familia queda identificada
mediante un número tras la palabra CYP, en la actualidad hay 708 familias descritas, de las cuales
101 pertenecen a animales. Cada familia se divide en subfamilias, que se identificanmediante una
letra mayúscula. Las enzimas pertenecientes a la misma subfamilia deben tener al menos un 55% de
sus aminoácidos en común.
La nomenclatura de los CYP está estandarizada por el Human Cytochrome P450 (CYP) Allele
Nomenclature Committee. Utilizando esta nomenclatura, los alelos se identifican mediante un
asterisco seguido de un número (p. ej., CYP2D6*2).
Los CYP hepáticos más...