Farmacogenetica

FARMACOGENETICA
La farmacogenética es un área especial de la genética bioquímica que trata de la variación en la respuesta a fármacos y la contribución de la genética a dicha variación.
En términos amplios, es posible mencionar que la farmacogenética abarca cualquier variación genéticamente determinada de la respuesta de los fármacos: por ejemplo, el efecto de los barbitúricos en eldesencadenamiento de ataques de Porfirio en las personas con el gen de la Porfirio intermitente aguda o el efecto del alcohol consumido por mujeres embarazadas en la incidencia de la embriofetopatía por alcohol.


ENFERMEDADES FARMACOGENETICAS


Deficiencia de la Glucosa 6 fosfato deshidrogenasa (G6PD)
La deficiencia de G6PD, una enzima ubicua ligada al X, es el defecto enzimáticoproductor de enfermedad más común de los seres humanos y se calcula que afecta a 400 millones de personas. Con más de 300 variantes descritas, la deficiencia de G6PD también parece ser el trastorno más genéticamente heterogéneo reconocido hasta hoy (Luzzatto y Mehta, 1989). La deficiencia de esta enzima confiere cierta protección contra el paludismo.
Originalmente, esta enzimopatía llamó laatención cuando se encontró que un fármaco antipalúdico, la primacrina, producía anemia hemolítica en varones de raza negra, en quienes después se identificó deficiencia de G6PD.
El mecanismo de hemólisis provocada por el fármaco resulta razonablemente claro. Uno de los productos de la G6PD, el nicotinamida-adenosín-dinuclótido-fosfato (NADPH), es la fuente principal de equivalentesreductores en los eritrocitos. El NADPH protege la célula contra el daño oxidativo al regresar el glutatión reducido a partir de la forma oxidada. En la deficiencia de G6PD, los fármacos oxidantes como la primacrina vacían la célula de glutatión reducido, y daño oxidativo consecuente generan hemólisis. Otros compuestos dañinos incluyen antibióticos de sulfonamida, sulfotas como dapsona (ampliamenteutilizada en el tratamiento de la lepra y la infección por Pneumocistis carinni) naftalina (para polillas) y algunos otros. El papel de ciertos fármacos en la producción de hemólisis en la deficiencia de G6PD es ambiguo a causa del significado incierto de otros factores genéticos (como una variación étnica e individual genéticamente determinada en la farmacocinética) y de determinantes no genéticos(como la infección, que por sí sola puede inducir hemólisis en variantes graves de deficiencia de G6PD).



Polimorfismo de acetilación


Este polimorfismo farmacogenético se descubrió por primera vez durante el tratamiento de la tuberculosis con el medicamento llamado isoniacida. Después de la prueba de dosis, la tasa de desaparición de isonicacida del plasma mostró una distribuciónbinomial en la población, lo que permitió identificar a los individuos como acetiladores (inactivadotes del fármaco) rápidos o lentos. Los inactivadotes lentos son homocigotos o heterocigotos normales. Hoy en día está claro que los fenotipos de inactivación rápida y lenta se deben a dos alelos principales de la enzima arilamín-N-aceltiltransferasa hepática, el producto de un gen que mapea en elcromosoma 8. Los acetiladores lentos poseen una reducción sustancial de la cantidad de N-arilamín-acetiltransferasa en el hígado (grant y cols., 1991).



Trascendencia.
Además de su efecto en la activación de isoniacida, el fenotipo de acetilación afecta la disposición de una amplia variedad de otros fármacos y xenobióticos (Grnat y Spielberg,1991). Por ejemplo, los acetiladores rápidos nosólo presentan una tasa más elevada de insuficiencia con una terapia de isoniacida semanal para la tuberculosis, sino que también requieren dosis más elevadas de hidralacina para controlar la hipertensión y de dapsona a fin de tratar la lepra y otras infecciones. Por el contrario, los acetiladores lentos tienen un riesgo incrementado de desarrollar un síndrome similar al lupus eritematoso...