Fibrosis Quistica

Recibido el 8 de marzo de 2005. 
Aceptado el 4 de octubre de 2005.
 
ABSTRACT
Cystic fibrosis (CF) is an autosomal recessive disorder characterized by chronic pneumopathy, pancreatic insufficiency, elevated sweat chloride levels and male infertility. It is caused by defects in the CF trans membrane conductance regulator (CFTR) gene, which encodes a protein that functions as a chloridechannel. The identification of the CF–causing gene was a landmark in molecular medicine. Currently, over 1,300 disease–causing mutations have been reported to the Cystic fibrosis genetic analysis consortium. ÁF508 mutation is the most common CF alíele, however a high heterogeneity of the CFTR mutations spectrum has been observed in populations, particularly in southern Europe and Latin America. Dependingon the effect at the protein level, CFTR mutations can be divided in at least 5 classes. These mutations could cause totally (classes I–III) or partially (classes IV and V) loss of the protein function. The molecular defects resulting from different mutations in CFTR partially explain the clinical heterogeneity of the disease, suggesting the existence of modifier genes that are involved inmodulating the phenotype and severity of the CF. In this review, we discuss the fundamental aspects and the recent progress that could give to the lector, the knowledge to understand the CFTR gene structure, the function of the CFTR protein, how CF mutations disrupt it, its phenotype consequences and finally, the strategies to design new therapies for the disease.
Key words. Cystic fibrosis. Cysticfibrosis transmembrane conductance regulator. Mutation classes. Genotype. Phenotype.
 
RESUMEN
La fibrosis quística (FQ) es un padecimiento autosómico recesivo que se caracteriza por neumopatía crónica, insuficiencia pancreática, elevación de cloruros en sudor e infertilidad masculina. Esta patología es causada por la presencia de mutaciones en el gen CFTR que codifica para un canal de clorodenominado proteína reguladora de la conductancia transmembranal (CFTR). Hasta la fecha se han reportado alrededor de 1,300 mutaciones diferentes, cuya frecuencia varía entre los diversos grupos étnicos. Estas mutaciones condicionan la pérdida total (clases I, II y III) o parcial (clases IV y V) de la función de la proteína y causan un defecto en el transporte de electrólitos en la membrana apical delas células epiteliales. Con excepción de la función pancreática, las manifestaciones clínicas de la FQ son variables aun en pacientes con el mismo genotipo, por lo que la presencia de las diferentes mutaciones en el CFTR explica sólo parcialmente la heterogeneidad clínica de la FQ. Recientemente se ha propuesto que otros genes denominados genes modificadores participan en la gravedad del cuadroclínico. Así, la FQ es una enfermedad genética que resulta en un amplio espectro de manifestaciones clínicas que pueden ir desde muy leves hasta conducir a la muerte durante los primeros meses de vida, por lo que en algunos casos el diagnóstico es sumamente complejo. En los últimos años, el gran alud de conocimientos ha permitido entender el defecto básico de la enfermedad y los mecanismos que lacondicionan, por lo que en esta revisión se discuten los fundamentos para el entendimiento de la fisiopatología de la FQ, desde los aspectos clínicos hasta los avances moleculares más recientes.
Palabras clave. Fibrosis quística. Proteína reguladora de la conductancia transmembranal de la fibrosis quística. Clasificación de las mutaciones. Genotipo. Fenotipo.
 
INTRODUCCIÓN
La fibrosis quística omucovisidosis (FQ; OMIM #219700) es el padecimiento autosómico recesivo más frecuente en la población caucásica, donde se presenta con una incidencia de uno en cada 2,000–3,500 recién nacidos vivos y se estima que uno de cada 25 individuos es portador sano de la mutación.1 En los países desarrollados los pacientes con fibrosis quística tienen una expectativa de vida de aproximadamente 35 años,...