Genetica del asma

CLÍNICAS MÉDICAS DE NORTEAMÉRICA
S AUN DERS

Med Clin N Am 90 (2006) 1 – 15

Genética de la enfermedad alérgica
John W. Steinke, PhD, y Larry Borish, MD*
Asthma and Allergic Disease Center, Beirne Carter Center for Immunology Research, University of Virginia Health Systems, Charlottesville, VA, USA

Hace más de 100 años que se reconoció que la genética desempeñaba un papel en laenfermedad alérgica y el asma. Este componente genético surgió de observaciones en las que los sujetos alérgicos tenían una incidencia significativamente más alta de antecedentes familiares patológicos, en comparación con los controles [1,2]. Los estudios de seguimiento han demostrado que si uno de los progenitores tiene alergias, el niño tiene una probabilidad del 33% de desarrollar alergias, y estacifra llega hasta el 70% si los dos progenitores son alérgicos. La relación con el asma no es tan clara, porque un niño sólo tiene una probabilidad del 15% de desarrollarla si uno de los progenitores tiene la enfermedad. En los estudios de asociación no se ha confirmado el modelo de herencia dominante o recesivo de la atopia o el asma, lo que llevó a un período de tiempo durante el que se cuestionó laidea de la herencia de la atopia. Finalmente, se aceptó que las alergias y el asma son complejos trastornos genéticos, definidos como trastornos con numerosos genes contribuyentes, cada uno con un grado variable de participación en un individuo concreto. Además de los genes específicos, se ha aceptado que las exposiciones medioambientales (como exposición a alérgenos, tabaquismo pasivo,contaminantes), el peso bajo al nacer, los agentes infecciosos y otros factores contribuyen al desarrollo de las alergias y del asma por su capacidad de influir en la expresión génica. Los resultados en estudios de gemelos indican que aproximadamente el 50% del riesgo de desarrollar asma está relacionado con factores genéticos, con un riesgo equivalente asociado al ambiente [3]. En este artículo se abordantres áreas implicadas en la genética de la enfermedad alérgica: 1) los estudios de asociación realizados en alergia y asma; 2) la genómica funcional de genes candidatos, y 3) la farmacogenética.

*Autor para la correspondencia. Asthma and Allergic Disease Center, Beirne Carter Center for Immunology Research, University of Virginia Health Systems, 409 Lane Road, PO Box 801355, Charlottesville,VA 229081355. Dirección electrónica: lb4m@virginia.edu (L. Borish).

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JOHN W. STEINKE Y LARRY BORISH

Análisis del genoma completo, estudios de asociación y genes candidatos
Una forma de identificar los genes causantes de las enfermedades es realizar un barrido de todo el genoma con una técnica denominada «clonación posicional». Esta técnica se basa en la presencia de marcadoresgenéticos muy polimórficos de los que se conoce su posición en un cromosoma. Los marcadores próximos a un gen causante de enfermedad se coheredan estadísticamente con la enfermedad cuando se analizan múltiples familias. Normalmente, estos métodos localizan un marcador en, aproximadamente, 106 bases de pares de ADN del gen real. La identificación de un marcador tan estrechamente relacionado va seguidade una técnica denominada «paseo cromosómico» hasta que se encuentra el gen mutante. Este proceso comporta un gran volumen de trabajo, incluso utilizando las técnicas de biología molecular actuales. Desde que se completó el proyecto del genoma humano, el método habitual ha sido acceder al mapa del genoma humano y obtener una lista de los genes localizados en la región cromosómica en la que se haidentificado un marcador de ligamiento. Entonces es posible determinar si las mutaciones de uno de estos genes en esa región o en otras adyacentes contribuyen al desarrollo de alergias o asma. Los genes candidatos obvios con frecuencia pueden identificarse en una región de ligamiento; sin embargo, se desconoce la función de la mayoría de genes identificados mediante el proyecto del genoma humano....