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Páginas: 6 (1335 palabras)
Publicado: 17 de febrero de 2014
Genética molecular[editar]
El gen normal tiene 66 exones y c ADN de 13-kb. Sin embargo, entre las variantes alélicas patológicas se han llegado a encontrar más de 500 mutaciones únicas, muchas de las cuales resultan en la ausencia de la proteína ATM. De hecho, la mayoría de los individuos afectados en América del Norte heredan mutaciones diferentes de cada progenitor, es decir, sonheterocigotos compuestos [Concannon & Gatti 1997, Gatti et al 2001 En cuanto al producto del gen silvestre, la ATM serina-proteína quinasa normal presenta 3056 aminoácidos. Su función consiste en la detección de roturas de doble cadena de ADN, en la coordinación de los puntos de control del ciclo celular antes de la reparación, y en reclutamiento de otras proteínas que intervienen en la reparación del daño[Lavin 2008]. Presenta las siguientes características:
• Dominios para: PI3 quinasa, FAT, cremallera de leucina, FATC.
• Sitios de unión para: c-abl, p53, la proteína de Bloom
• Otras homologías: DNA-PK, ATR/MEC1, MEI41, Rad3, TEL1, FRAP
• Sustratos a los que fosforila: Tiene más de 700, incluyendo p53, Chk2, MDM2, 53BP1, SMC1, BRCA1, FANCD2, H2AX, c-abl, Nibrin, Mre11, KAP1 [Linding et al2007, Matsuoka et al 2007].
Se ha podido comprobar que la serina-proteína ATM quinasa está ausente en el 95% de los ensayos de inmunotransferencia de pacientes de A-T. El ARNm de ATM está presente en más de 99% de los individuos afectados, sin embargo, la cantidad de ARNm de cada alelo mutante puede no ser igual. Aproximadamente el 1% de los individuos con A-T, tienen mutaciones que permiten laexpresión normal de la proteína ATM, pero ésta carece de actividad quinasa. Algunos ensayos in vitro, muestran que mutaciones sin sentido pueden llevar a la pérdida de dominios proteicos que interfiere con la función de la proteína ATM normal [Barone et al 2009]. Además, parece que este efecto podría tener un importante papel en el desarrollo de cáncer de mama en los individuos heterocigotos [Scott etal 2002].
Cuadro Clínico[editar]
El primer síntoma que se presenta es generalmente ataxia, un término médico que se usa para describir un modo de andar inestable. Los niños con Ataxia Telangiectasis (A-T) pueden ladearse cuando se paran o se sientan, y balancearse o tambalearse cuando caminan. Esto se debe a anormalidades neurológicas que afectan la parte del encéfalo (cerebelo) que controlael equilibrio. Los primeros síntomas de la enfermedad comienzan a detectarse cuando cuando el niño comienza a caminar, generalmente entre los 12 y los 18 meses de vida. En esta etapa temprana, se piensa que los niños tienen parálisis cerebral o trastornos neurológicos indefinidos.
El diagnóstico específico de A-T puede ser difícil de realizar cuándo la enfermedad aparece por primera vez. Algunasde los síntomas neurológicos posteriores incluyen anormalidades en los movimientos de los ojos, contracciones rápidas alternantes (nistagmo) y dificultad al iniciar movimientos voluntarios apraxia oculomotora. También existe dificultad en el uso de los músculos necesarios para el habla (disartria) y la deglución. La telangiectasia, dilatación de los vasos sanguíneos, generalmente comienza aaparecer entre los 2 y 8 años y se da en la porción blanca del ojo (conjuntiva bulbar), aunque también es posible encontrarla en las orejas, cuello y extremidades.
Otra característica clínica de esta enfermedad es la mayor susceptibilidad a infecciones que presentan los individuos que la padecen y es debido a las inmunodeficiencias que presentan. Éstas afectan sobre todo a los pulmones y senosparanasales, y suelen ser causadas por bacterias o virus. Aunque la mayoría de los pacientes con A-T generan anticuerpos contra antígenos ajenos, algunas de estas respuestas pueden ser insuficientes, particularmente aquellas dirigidas contra polisacáridos bacterianos de la membrana externa. Esto podría estar asociado con niveles anormales de inmunoglobulinas – IgA, ausente en 70% de los pacientes; o...
El gen normal tiene 66 exones y c ADN de 13-kb. Sin embargo, entre las variantes alélicas patológicas se han llegado a encontrar más de 500 mutaciones únicas, muchas de las cuales resultan en la ausencia de la proteína ATM. De hecho, la mayoría de los individuos afectados en América del Norte heredan mutaciones diferentes de cada progenitor, es decir, sonheterocigotos compuestos [Concannon & Gatti 1997, Gatti et al 2001 En cuanto al producto del gen silvestre, la ATM serina-proteína quinasa normal presenta 3056 aminoácidos. Su función consiste en la detección de roturas de doble cadena de ADN, en la coordinación de los puntos de control del ciclo celular antes de la reparación, y en reclutamiento de otras proteínas que intervienen en la reparación del daño[Lavin 2008]. Presenta las siguientes características:
• Dominios para: PI3 quinasa, FAT, cremallera de leucina, FATC.
• Sitios de unión para: c-abl, p53, la proteína de Bloom
• Otras homologías: DNA-PK, ATR/MEC1, MEI41, Rad3, TEL1, FRAP
• Sustratos a los que fosforila: Tiene más de 700, incluyendo p53, Chk2, MDM2, 53BP1, SMC1, BRCA1, FANCD2, H2AX, c-abl, Nibrin, Mre11, KAP1 [Linding et al2007, Matsuoka et al 2007].
Se ha podido comprobar que la serina-proteína ATM quinasa está ausente en el 95% de los ensayos de inmunotransferencia de pacientes de A-T. El ARNm de ATM está presente en más de 99% de los individuos afectados, sin embargo, la cantidad de ARNm de cada alelo mutante puede no ser igual. Aproximadamente el 1% de los individuos con A-T, tienen mutaciones que permiten laexpresión normal de la proteína ATM, pero ésta carece de actividad quinasa. Algunos ensayos in vitro, muestran que mutaciones sin sentido pueden llevar a la pérdida de dominios proteicos que interfiere con la función de la proteína ATM normal [Barone et al 2009]. Además, parece que este efecto podría tener un importante papel en el desarrollo de cáncer de mama en los individuos heterocigotos [Scott etal 2002].
Cuadro Clínico[editar]
El primer síntoma que se presenta es generalmente ataxia, un término médico que se usa para describir un modo de andar inestable. Los niños con Ataxia Telangiectasis (A-T) pueden ladearse cuando se paran o se sientan, y balancearse o tambalearse cuando caminan. Esto se debe a anormalidades neurológicas que afectan la parte del encéfalo (cerebelo) que controlael equilibrio. Los primeros síntomas de la enfermedad comienzan a detectarse cuando cuando el niño comienza a caminar, generalmente entre los 12 y los 18 meses de vida. En esta etapa temprana, se piensa que los niños tienen parálisis cerebral o trastornos neurológicos indefinidos.
El diagnóstico específico de A-T puede ser difícil de realizar cuándo la enfermedad aparece por primera vez. Algunasde los síntomas neurológicos posteriores incluyen anormalidades en los movimientos de los ojos, contracciones rápidas alternantes (nistagmo) y dificultad al iniciar movimientos voluntarios apraxia oculomotora. También existe dificultad en el uso de los músculos necesarios para el habla (disartria) y la deglución. La telangiectasia, dilatación de los vasos sanguíneos, generalmente comienza aaparecer entre los 2 y 8 años y se da en la porción blanca del ojo (conjuntiva bulbar), aunque también es posible encontrarla en las orejas, cuello y extremidades.
Otra característica clínica de esta enfermedad es la mayor susceptibilidad a infecciones que presentan los individuos que la padecen y es debido a las inmunodeficiencias que presentan. Éstas afectan sobre todo a los pulmones y senosparanasales, y suelen ser causadas por bacterias o virus. Aunque la mayoría de los pacientes con A-T generan anticuerpos contra antígenos ajenos, algunas de estas respuestas pueden ser insuficientes, particularmente aquellas dirigidas contra polisacáridos bacterianos de la membrana externa. Esto podría estar asociado con niveles anormales de inmunoglobulinas – IgA, ausente en 70% de los pacientes; o...
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