Metabolismo

Metabolismo
Historia Concepto general Reacciones metabólicas P450 Cinética Efecto del primer paso Inhibición metabólica

Contenido

LADME Historia Concepto general Reacciones metabólicas P450 Cinética Efecto del primer paso Inhibición metabólica

SISTEMA LADME
FARMACOS EN FORMA LIBERACIīN DEL FēRMACO FēRMACO DISOLUCIīN DE DOSIFICACIīN EXPUESTO A FLUIDOS EN DE FēRMACO SīLIDA FORMA DEDOSIFICACIīN EL TRACTO G.I.
(P.EJ. DESINTEGRACIīN DE TABLETAS)

ABSORCIīN

FēRMACO DISUELTO EN EL FLUJO SANGUźNEO

FēRMACO DISUELTO EN FLUźDOS G.I.

ELIMINACIīN DEL FēRMACO Y/O SUS METABOLITOS

Historia
50s
Descubrimiento de diversas enzimas y los mecanismos empleados en la biotransformación de fármacos (P450, función monooxigenasa hepática) Fenómenos de inducción e inhibiciónmetabólica

60s
Relación de diferencias metabólicas con el efecto farmacológico. Importancia farmacocinética en estudios de metabolismo

70s
Modelos de eliminación hepática Polimorfismo genético Conocimiento de isoformas específicas de enzimas Medicamentos marcadores del funcionamiento hepático

Concepto general
Biotransformación o metabolismo: Conversión bioquímica (enzimática) de un fármaco enotra forma química que recibe el nombre de metabolito.

Cualquier alteración en la estructura original del fármaco

Eliminación

El metabolismo es lo que el organismo le hace al fármaco
con el fin de eliminarlo

Trayecto del fármaco después de una administración oral

Metabolismo hepático
Diagrama esquemático de la estructura del hígado Hepatocitos arteria hepática

Sangre

Venahepática

Vena porta

Hígado

Metabolismo hepático
Actividad metabolizadora: hepatocitos Enzimas responsables del metabolismo se encuentran en el reticulo endoplásmico de los hepatocitos. Sistema enzimático mas importante: Función oxidasa mixta (P450).

Reacciones metabólicas
Se clasifican en función del mecanismo bioquímico
Reacciones fase I, presintéticas o de conversión de gruposfuncionales, procesos de oxidación, reducción e hidrólisis Reacciones de fase II, sintéticas o de derivatización de grupos funcionales, procesos de conjugación.

Reacciones de fase I Oxidación (microsomal hepática) Oxidación alifática Hidroxilación aromática N-, O-, S-desalquilación Desaminación oxidativa N-oxidación, N-hidroxilación Formación de sulfóxidos Epoxidación Desulfuración Oxidación (nomicrosomal) Desaminación oxidativa Oxidaciones de alcoholes y aldehídos Oxidación de purinas Reducción Azoreducción y nitroreducción Alcohol deshidrogenasa Hidrólisis Hidrólisis de esteres y de amidas H. De enlaces peptídicos Hidratación de epóxidos

Reacciones de fase II Glucuronidación Glucurónidos tipo éster Glucurónidos tipo éter Glucurónidos tipo amida Metilación N-, O- y S-metilaciónAcetilación Conjugación con sulfato Conjugación con péptidos Conjugación con glicina (hipuratos) Síntesis de ácido mercaptúrico Transulfuración.

Citocromo P450
Reacción metabólica mas importante: Oxidación
El sistema que la realiza consiste en dos enzimas: citocromo P450 (CYP) y NADH-citocromo P450 reductasa, requiere de NADPH y oxígeno molecular para su funcionamiento: NADPH + H+ + O2 + SH S,sustrato (fármaco) NADP + + H2O + S-OH

Citocromo P450
En humanos, la isoforma CYP3A4 es la mas abundante, representando aprox el 30% del citocromo P450 detectable espectroscópicamente en el hígado. El metabolismo dependiente del citocromo P450 de fármacos y xenobióticos en humanos está mediado principalmente por las familias de las enzimas CYP1, CYP2, CYP3 y CYP4. El CYP1A2 representa el 13%,CYP2A6 4%, CYP2C el 20%, CYP2D6 2% y CYP2E1 7% del total.

Citocromo P450
La importancia relativa de las diferentes enzimas depende de la genética del individuo y en la historia de exposición de los factores ambientales, tales como el alcohol o fármacos. Ciertas isoformas P450, notablemente CYP2C19 y CYP2D6 están polimorficamente en la distribuídas población humana, (Interacción de fármacos...