Rinitis Alergica

FIBROSIS QUÍSTICA
Mirella Gaboli Universidad de Salamanca, Pediatría Noviembre 2011

Definición
• Trastorno hereditario multisistémico con: 1. Afectación de vías respiratorias caracterizada por obstrucción, inflamación e infección 2. Afectación digestiva con maldigestión y malabsorpción
Trastorno autosómico recesivo limitante más frecuente en la raza blanca (1/1700-1/7000 nacidos vivos)España aprox.1/3500-5000

Introducción
• 1ª causa de neumopatía crónica grave en los niños (1ª causa de trasplante pulmonar) • 1ª causa de insuficiencia pancreática exocrina en los primero años de vida • Deshidratación (hipocloremica) • Pólipos nasales/pansinusitis • Íleo meconial • Prolapso rectal (recidivante) • Infertilidad

Genética
• Gen de la FQ codifica el CFTR (Cystic FibrosisTransmembrane conductance Regulater): regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística • Proteína de 1480 aa con función de canal iónico, principalmente de cloruro, regulado por el AMPc

CFTR
Se encuentra en la superficie apical de las células epiteliales de vías respiratorias, digestivas, incluyendo páncreas, hígado y vía biliar, GLANDULAS SUDORIPARAS, Aparato genitourinario

•Se postula que las células FQ tienen una capacidad limitada de secretar cloro y absorben sodio en cantidad excesiva • Habitualmente, el flujo de Cl- en todos los canales abiertos no requiere energía y es debido a un gradiente electro-químico. No es así por el CFTR • Esto produce efectos en la hidratación de conductos epiteliales, secreciones “más densas”, predispone a mayor adherencia bacteriana,puede producir alteraciones en la respuesta inmune.

Mutación más frecuente
• Es la delección de tres nucleótidos en ADN codificante, (c.1521_1523delCTT), perdida de un residuo de fenilalanina en la posición 508 (p.F508del) • En homozigosis se asocia con la forma clásica de la enfermedad, forma grave con insuficiencia pancreática. • Evolución influenciada al menos en parte por el tratamientoEfectos de las mutaciones comunes sobre la proteína: seis grupos
• Clase 1, con ausencia de producción de la proteína (ejemplo, p.Gli542X o p.G542X) • Clase 2, con defecto de procesamiento de la proteína (ejemplo, p.F508del) • Clase 3, con defecto en la regulación del canal (ejemplo, p.Gli551Asp o p.G551D) • Clase 4, con defecto en la conductancia (ejemplo, p.Arg117His o p.R117H) • Clase 5,por alteración de la estabilidad del RNA m (ejemplo c. 621+1G>T). • Clase 6, por recambio acelerado en la superficie

• En las mutaciones clases 1 y 2, hay ausencia de la proteína en la membrana celular. • En las mutaciones clases 3 y 4 hay presencia de una proteína con cierta actividad residual, pero el defecto funcional suele ser muy marcado en las mutaciones clase 3. • Las mutaciones clase 5tienen efecto variable, según el tipo de mutación. Las mutaciones clase 6 hay proteína normal pero durante menos tiempo

Efectos de las mutaciones comunes sobre la proteína: seis grupos

graves

Mutaciones y polimorfismos
• Aprox. 2000 descriptas hasta la fecha • Menos frecuentes, menos posibilidad de correlación con la clínica • Polimorfismo y variantes de la normalidad (cuando NO hayclínica FQ) • Información completa y actualizada sobre los aspectos funcionales y las consecuencias clínicas de la mutaciones en http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/app

Factores modificadores
• Mutaciones en el gen TGF-β1 son responsables de la diferente progresión de la enfermedad pulmonar • Mutaciones en el gen ADIPOR2 parece asociarse con íleo meconial • Mutaciones en el gen TCF7L2 se asociacon riesgo de diabetes mellitus • El alelo Z del gen SERPIN1A que codifica para α1 antitripsin se asocia al desarrollo de cirrosis

Fisiopatología
• A nivel pulmonar las secreciones obstruyen desde los bronquios más pequeños, la obstrucción al flujo aéreo en las vías de menor calibre es la primera alteración. Siguen inflamación e infección, bronquiectasias • Trastornos fisiopatológicos...