Sobre Priones, Proteasomas Y Vacas Locas(2)

SOBRE PRIONES, PROTEASOMAS Y VACAS LOCAS
Alfred L. Goldberg, Ph. D.
N Engl J Med 357 (2007): 1150-1152
Traducido por: Dr. Aurelio Mendoza Medellín

Todas las células tienen la capacidad de degradar selectivamente las prote- ínas intracelulares mal plegadas, las cuales, si se acumularan, podrían interferir con las funciones normales y podrían ser tóxicas. Tales proteínas pueden aparecer porefecto de muta- ciones, errores en la expresión génica, falla en el plegamiento correcto, desnaturalización espontánea o por daño post-sintético (por ejemplo, por radicales libres). Es incierta la fre- cuencia con que ocurren dichos even- tos en las células, debido principal- mente a que la vía proteasoma-ubiquitina rápidamente degrada las proteínas aberrantes, incluyendo las que causan variasenfermedades hereditarias, como es el caso de la fibrosis cística y varias hemoglobino- patías.1
Esta vía también protege contra las enfermedades neurodegenerativas.1,2 Las características de la esclerosis lateral amiotrófica, la enfermedad de Parkinson, la demencia por cuerpo de Lewy, la enfermedad de Huntington y la enfermedad de Alzheimer, son distintas pero todas tienen en común la presencia deproteínas anormales en inclusiones intracelulares que generalmente se hallan asociadas con la ubiquitina y los proteasomas.2 Al parecer, estas enfermedades resultan de la acumulación de especies proteí- nicas tóxicas, aunque existe evidencia creciente de que las inclusiones ami- loides correlacionan con las enferme- dades sin ser la causa inmediata de éstas2, 3 y que la patología neuronal seproduce por microagregados solubles más pequeños de la proteína aberran- te.
No se conocen los mecanismos a través de los cuales estas proteínas tipo amiloide interfieren con las funciones normales, promoviendo eventualmente la apoptosis. Una hipó- tesis frecuentemente propuesta expli- ca que la vía ubiquitina-proteasoma normalmente elimina estas proteínas tóxicas mal conformadas, las cualesgradualmente se acumulan y even- tualmente, en especial en personas de más edad, superan la capacidad de dicho sistema proteolítico e interfieren con su funcionamiento. El incremento de proteínas mal plegadas causa finalmente falla de los mecanismos proteolíticos de las neuronas, nece- sarios para el funcionamiento normal de las células y su sobrevivencia.2 No existe evidencia directa de que las proteínasanormales tóxicas en las enfermedades antes mencionadas puedan inhibir el funcionamiento de los proteasomas.
Sin embargo, recientemente Kristian- sen et al.3 presentaron evidencias fuertes de que los agregados solubles de proteínas tóxicas pueden causar enfermedad priónica inhibiendo espe- cíficamente la función del proteasoma 26S.
Las enfermedades priónicas son un grupo de enfermedadesneurodegene- rativas fatales transmisibles, asocia- das con encefalopatía espongiforme, incluyendo patologías humanas como la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, el síndrome de Gerstmann-Straussler-Sheinker y el kuru; en ovejas, el escrapie; y en vacas, la encefalopatía espongiforme bovina (o enfermedad de las vacas locas).4 En Gran Bretaña han muerto más de 150 personas de una variante de la enfermedadde Creutzfeldt-Jakob adquirida a través de la ingestión de carne que contenía priones. Durante mucho tiempo estas enfermedades han representado un misterio biológico, debido a que se mostró que el agente transmisible no contenía ácidos nucleicos, pero los trascendentales estudios de Stanley Prusiner y Charles Weissmann esta- blecieron que tales enfermedades son causadas por una forma tóxica de laproteína priónica. Esta proteína es capaz de entrar a las células e inducir un rearreglo conformacional en la proteína priónica normal, soluble y monomérica (PrPc), convirtiéndola en una especie tóxica y transmisible (PrPSc).4 En esta conformación pato- génica el prión es básicamente inso- luble, resistente a proteasas y deter- gentes, con mayor proporción de estructura laminar β responsable de...