Ciencia

Anal. Real Acad . Farrn. . 2002 , 68: 29- 50

Estructura tridimensional de un fragmento de 3 Kda del factor derivado de Plaquetas-4 con actividad antiangiogénica e interacción con el factor de crecimiento para fibroblastos
ROSA M. LOZANO. MARI ANO RE DON DO-HORCAJO. G UIL LERMO GI MÉNEZ GALLEG O Centro de Inves tigaciones Biológicas (CS. /. C),

R ES U.\I ES' El fac tor derivado deplaquetas-a es una proteína perteneciente a la familia de la s eq ue m oquinas CXC, carentes de la secuencia ELR • . Esta proteí na se." une a l factor d e crecim iemo para Iibroblastos in h ibi end o su actividad m it ogén ica . Así mi smo se ha dem ostrado que in hibe." el crecimiento tu mo ra l a tr a vé s de u n m eca ni smo a nt ia ngiogé nir.:o en el que." de be j ugar un pa pel im po rtante elbloqueo de la ac tivid ad del fac tor de crecimiento pura fibro blasros. El factor der ivado d e pla que t¡¡s-4 posee una es tructura rrtdimcn slon al co m plicad a, por lo qu e es poco p ro ba ble que puedan obt e ners e cant idades ind us tr ia les del producto , co n ca lidad Iarmacológica , tan to por sín tesis química como mediante in gen ie ría ge nética. Se ha d emos trado que un fra g m e n toeq uivalente a los veinticua tr o resid uos últimos del cxm..m o carboxi lo terminal de la proteína comple ta posee tam bi én ac üvidad a ntíangtogémca in vitre e in i-n-o, forma un complejo con estequiomelría 1:1 con el factor de crecim iento para fibrobl as to s y hace q ue d ism inuya su afinidad por s u receptor de alta afinidad de la superficie ce lular. Este fragme nto posee numerosascaracterísticas para constitu ir un buen sust ituto terapéutico de la prctema completa. La estructura trid ime nsional en solución de este fragmento es rela tivamente sencilla y notablemente estable. Consta de dos subdominios heltcoid ale s que parece que es necesario que se man tengan u n idos, tanto pa ra la in h ibi ci ó n y la formaci6n del co m plejo. como para que un o de los subdominios siga siendo heli co idal . La ca rac terización es truct ural a a lta resoluci ón de es te fra gm ento pue d e co n tribui r a e nt ender las h:I S ~' S est ruc t urales de s u ac tividad an uang togéníca y, po r ta n lo , podría per mitir mejorar sus propiedad es fa rm a co lógica s. A su ve z pucd e• ayudar a un a m ejor com prens ió n de la s ba ses l ..s truc turales de la fisiolo gía del fac torderivad o de pluqucras-a .

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Ros ... \1. Lozavo ,

COLS.

Au L. REA Ar A ' o.

F " R\1.

Pal abra s clave: Fa ctor plaqucrarío-a ( PF4).-Faelo r de crecim iento para Iib roblustos ( FG F).-An tia ngiogéncsis.-T ratamiento a n l ilu mo ra l.-CXe.q ut' m oq u in a.

Three-Dlmenstonal structure and tntera ctton with fihrohl ast gro w t h fact ors of A j-Kda human Platelet Fact o r-a fragment with antiangiogcnic a ct tvíty
SUMMARY

Pla telct-Ia ctor-a ís a protein bclongf ng lo th c familv of ELR ne gauvc c x e chemokin es which binds lo fibrob las t growt h fac tor. and inhibits ils mi logenic a c tivu v. Platcler-fa ctor-a al so inhiblts ru mor grow th by m e eh anisms inv ol ving anuangtog enes¡s in w h ich the blockage o f Iib rob las t grow th fac to r mit ogcnie acuvítvseems lo pl a y a n essential role. Sy nlhcs is o f plct elct-factor-t by recombinant rech nologies is a co nvidcrabl v cumbersomc proccss tha t doe s not see rn could sus tat n a n ind ustrial producuo n of pha rm acologlcal-quofíw because o f pla rclet-Iector-r quatemarv stru cture. a nd because the prote in ac t ívcuon requires a n iruramonoOler hvdrolvs¡«. It ha s been shown rha r the proreín's twem v-four res idue e-term inal Iragme nt is a lso a ntíangtogeníc in I'ilro a nd ¡PI d'O, form s a spccific 1:1 com plex with ñbroblas r growr h fuctors and decrcases their a ffiniry for thetr ccll s urface re cepto r . Thus Ih is frag me n ls seems could c o ns nt u te a n altema t íve lo rh c use o f rh e whol e plutelet fa ct or-a fo r severa ! of us the ra peutic a pp lica tions. The...