Colageno

Introducción

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1.1

INTRODUCCION
El PDGF

El factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) es un mitógeno para fibroblastos, células musculares lisas (smooth muscle cells, SMC) y otros tipos celulares. Se aisló originariamente de los gránulos α de las plaquetas pero diferentes tipos celulares pueden sintetizarlo (revisión Heldin y Westermark, 1999).

Tipocelular
Fibroblastos Queratinocitos Células Leydig Células mesangiales del riñón Mioblastos Células musculares lisas Células endoteliales Astrocitos Neuronas Células Schwann Oocito, blastocisto Endometrio / miometrio (útero) Células epiteliales mamarias Células del epitelio pigmentario (retina) Macrófagos Plaquetas / megacariocitos

PDGF-A
+ + + + + + + + + + + + + + + +

PDGF-B
+ + + + + + + ++ + + + +

Tabla 1.1. Tipos celulares que expresan PDGF (Heldin y Westermark, 1999).

El PDGF es una familia de isoformas diméricas unidas por puentes disulfuro, que pueden presentarse en forma de homodímeros o de heterodímeros. Tradicionalmente sólo se conocían dos cadenas polipeptídicas: A- y B- que formaban homodímeros o heterodímeros. La mayoría de los tipos celulares expresan las cadenasA- y B- (Tabla 1.1), aunque la expresión de las dos cadenas está regulada independientemente a nivel transcripcional y post-transcripcional (revisado en Dirks y Bloemers, 1996). Las formas maduras de las cadenas A- y B- tienen aproximadamente 100 aminoácidos y presentan un 60% de identidad en la secuencia de aminoácidos. Estas formas presentan 8 residuos de cisteína que están implicados en elmantenimiento de la estructura secundaria y terciaria; elementos que también se observan en miembros de la familia del factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF). La estructura tridimensional del PDGF-BB también presenta semejanza con la del TGF-β (factor de crecimiento transformante beta) y con el NGF (factor de crecimiento neuronal) a pesar de no presentar similitud en la secuencia deaminoácidos. Recientemente se han descrito dos nuevas cadenas polipeptídicas que sólo forman homodímeros: C- y D- (Heldin et al. 2002; Li y Eriksson, 2003). Estas nuevas cadenas presentan residuos de cisteína adicionales y además presentan un dominio N- terminal CUB que necesita ser eliminado para que las formas PDGF-C y –D sean activas.

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1.1.1

Biosíntesis del PDGF

Losgenes para las cadenas A- y B- del PDGF están localizados en los cromosomas 7 y 22 respectivamente. Están organizados de una forma similar, con 7 exones. El exón 6 contiene una secuencia COOH terminal que es eliminada en el proceso de maduración de la cadena B-. La cadena A- puede estar presente en dos formas según “splicing” alternativo: con y sin la secuencia codificada por el exón 6; dando lugara dos posibles isoformas: la PDGF-A larga (PDGF-AL) y la PDGF-A corta (PDGF-AS) respectivamente. Ambas cadenas del PDGF A- y Bse sintetizan como moléculas precursoras que experimentan proteólisis en el extremo NH2 terminal y en el caso de la cadena B- también se produce proteólisis del extremo COOH. De este modo, la isoforma precursora PDGF-B larga (PDGF-BL) que contiene el exón 6 generaría laisoforma PDGF-B corta (PDGF-BS).

Figura 1.1. Estructuras genómicas de los 4 genes de PDGF. Los exones se indican en forma de cajas con el número total de pares de bases (bp) dentro de la caja. Los intrones se indican como líneas uniendo los exones con el número de bases (kb) encima de las líneas. También se indican los codones de inicio (ATG), de STOP y la longitud del polipéptido (nº de residuosde aminoácidos) encima del codón STOP. Las flechas muestran los hipotéticos sitios de rotura proteolítica del PDGF-C y del PDGF-D. El PDGF-A presenta “splicing” alternativo por lo que se muestran dos codones STOP. Los exones y los intrones no están dibujados a escala (Li y Eriksson, 2003).

El exón 6 codifica una secuencia de aminoácidos básica que media la interacción con componentes de la...