Derivados dapy

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Resultados y discusión

La actividad anti-VIH de compuestos 2-11 fue medido en ensayos usando una replicación de HIV1 y comparada con TMC278 (1). Las células fueron infectadas con el virus VIH-1 del tipo salvaje (LAI) simple (L100I, K103N, Y181C, Y188L, F227C) o con el virus VIH-1 tipo salvaje doble mutante (L100I/K103N, K103N/Y181C, F227C/V106A). Los resultados se reportaron como laconcentración requerida para alcanzar el 50% de inhibición de la actividad celular (EC50). Además fue determinada la citotoxicidad (CC50) de los compuestos. El índice selectivo (CI=CC50/EC50), que indica la especificidad del efecto antiviral es catalogado para el virus de tipo salvaje.
Las tablas 1 y 2 listan los resultados para los compuestos del 2 al 11 en comparación con el compuesto 1 y tres compuestosde referencia Efavirenz (13), Nevirapina (14) y Delavirdina (15). Todos los derivados DAPY eran bastante más potentes que 13, 14 y 15 en el mismo grupo de virus.
En primer lugar fue evaluada la acción del X espacial que conecta al fenil con la pirimidina (tabla 1). Los compuestos 5 y 6 enlazados sustituyen respectivamente el NH enlazado del TMC278 y se comparan respectivamente con el TMC278 (1)original y con los compuestos de referencia (13, 14 y 15).
De acuerdo con los resultados obtenido con el compuesto 1, los compuestos 5 y 6 han demostrado tener una alta potencia sobre el grupo entero de las cepas dobles mutantes, que eran las que tenían un perfil de mayor resistencia en comparación con los medicamentos comerciales (13, 14 y 15). La cepa simple mutante K103N mostró mayor afinidadhacia los compuestos DAPY. Sin embargo el derivado sulfanil 6 muestra una ligera disminución de la actividad hasta un cierto punto en comparación con el TMC278 (1). Estos resultados nos llevaron a considerar el grupo NH como el separador mas adecuado para alcanzar un alto nivel de potencia en las cepas individuales y dobles mutantes. Por lo tanto seguimos en proceso de optimización con esteenlazante.
Demostrado que el NH es mejor enlazante se procedió a investigar la actividad y el efecto del anillo fenilo 2-6 di sustituido ubicado a la izquierda. El modelo de datos derivado de los 2-6 dimetil DAPY demostró que las interacciones principales presentes entre el sitio de unión del fenilo A del sustrato y los residuos Tyr181 y Tyr188 son del tipo Π - Π. Las interacciones especificasfavorecidas con estas conformaciones fueron parciales debido a la presencia de los grupos metilos en la posición 2 y 6 lo que impide grandes cambios conformacionales a la en especial por la presentes limitaciones de la libertad de rotación. Entonces la eliminación de los sustituyentes podría debilitar las interacciones Π – Π aumentando el grado de libertad por la disposición, además los dos gruposmetilos interaccionan con Pro95, Leu100 y Tyr181 y en menor medida con glu138 y Trp229, mientras que el otro grupo metilo se encuentra cerca de Val106 y Val179 y podría interaccionar débilmente con las cadenas laterales de K103 e Y188.
Los compuestos antivirales con variaciones en la sustitución 2-6 del anillo fenilo de la tabla izquierda se muestran en la tabla 2.
El derivado monosustituido 2exhibió una potencia excelente contra el virus del tipo salvaje y una actividad moderada sobre el virus de la cepa mutante. La disminución de la actividad sobre las cepas mutantes individuales L100I, Y181C e Y188L se debió a la perdida de las interacciones hidrofóbicas y al debilitamiento de las interacciones Π – Π. En el doble mutante L100/K103N, el compuesto 2 fue más de 100 veces menos activo en laenzima de tipo salvaje. El compuesto 3, 2-6 no sustituido tuvo actividad sub micro-molar contra el tipo salvaje (EC50= 0.034 μM) y fue considerado menos potente que el compuesto 2. Esta disminución en la actividad de 3 podría ser explicada por la mayor libertad de la molécula debido a la ausencia de los sustituyentes sobre el anillo fenilo permitiendo el alcance de las interacciones Π – Π....
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