Drogas antiarritmicas

MECANISMO DE ACCIÓN DE LAS DROGAS ANTIARRÍTMICAS ASPECTOS MOLECULARES INTRODUCCIÓN El desarrollo de diversas técnicas para el estudio de la fisiología molecular ha permitido la identificación del mecanismo de acción de numerosos fármacos y, en particular, de las drogas antiarrítmicas. Es sabido que diferentes pacientes responden de manera distinta a los mismos medicamentos; el reconocimiento delcarácter hereditario de este comportamiento ha dado pie al desarrollo de la farmacogenética. La familiarización con sus valiosos aportes, se ha tornado imprescindible a la hora de seleccionar la terapéutica más apropiada. Las drogas antiarrítmicas ejemplifican el "rebote terapéutico" que significa la obtención de un efecto diametralmente opuesto al deseado. Ha sido necesario un cambio en lainterpretación de estos procesos y de su variabilidad individual para comprender que la acción terapéutica es algo más que el resultado de la dosis en función de la farmacocinética y la farmacodinamia. Tradicionalmente, se consideraba que una droga administrada por vía oral, alcanzaba la circulación luego de su metabolización por el hígado, y sólo había 2 destinos: distribución y excreción renal. En laactualidad se agregan: el metabolismo del enterocito, la presencia de transportadores tisulares, el metabolismo extrahepático y la eliminación extrarrenal, mecanismos reconocidos, de los cuales unos ya cuentan con identidad genética1,2 (figura 1).
• • •

Distribución tisular (transportadores) Metabolismo extrahepático (renal, pulmonar, etc.) Eliminación (renal, otras vías)

CIRCULACIÓNSISTÉMICA

Droga ingerida Droga ingerida
METABOLISMO Regulación de la expresión individual del metabolismo y del transporte molecular de la droga METABOLISMO

(hepático)

METABOLISMO

(enterocito)

CIRCULACIÓN SISTÉMICA

Distribución tisular Excreción renal B

A

1

Figura 1: Concepción actual del proceso que sufren las drogas de administración oral (B), frente al postuladotradicional (A) (Adaptado de la ref. 2, con autorización). FARMACOGENÉTICA La eficacia de un tratamiento es la traducción clínica de una amplia variabilidad individual en la secuencia de etapas e interacciones químicas complejas que tienen lugar entre la ingestión y la eliminación de la droga.1,2 En consecuencia, la predicción individual de la ruta que seguirá el fármaco, su dosis más adecuada y laposibilidad de provocar reacciones adversas constituye uno de los objetivos más trascendentes de las investigaciones farmacológicas vinculadas con el genoma humano.3 Los primeros estudios al respecto datan de la década de 1950, motivados en la observación clínica de la capacidad de ciertos individuos de mantener concentraciones elevadas o muy bajas de algunas sustancias, tanto en sangre como en orina.4,5El paso siguiente consistió en la identificación de ciertas enzimas involucradas en los procesos metabólicos, lo que llevó a la búsqueda de genes codificadores de aquellas proteínas y la secuencia de bases del ADN cuya variación logró explicar al menos en parte- las observaciones clínicas.6,7 Polimorfismo genético. La variabilidad de la expresión genética no se ajusta a la herencia monogenética.La presencia de múltiples alelos para un mismo caracter es un hecho harto frecuente, lo que constituye la base del polimorfismo genético y explica numerosos aspectos de la compleja variabilidad fenotípica resultante a la administración de un fármaco.8 A esto se suman otros factores como la edad, el sexo, la funcionalidad orgánica, la terapéutica concomitante y la naturaleza de la enfermedad. En lafigura 2 se muestra la relación entre eficacia y toxicidad en una respuesta terapéutica determinada por el polimorfismo genético. El fenotipo se completa con una amplia graduación en la intensidad del efecto.

GENOTIPO:

WT/WT

WT/V

V/V

Concentración
10,0 10,0 10,0

Vía metabólica (degradación)

1,0

1,0

1,0

0,1 6 12 18 24 Horas

0,1 6 12 18 24 Horas

0,1 6 12 18 24...