Herencia multifactorial en el hombre

Herencia Multifactorial en el hombre

Determinación Genética
100% genético 100% ambiental

Fibrosis quística

diabetes Tipo 1

Pierna rota

Rasgos multifactoriales en el hombre
Normales
• Estatura • Peso

Patologías • Enfermedades comunes de la edad adulta: HTA, Diabetes, Dislipemias, Arteriosclerosis, Obesidad. • Enfermedades Autoinmunes • Asma • Patologías Psiquiátricas •Cáncer • Susceptibilidad a infecciones • Malformaciones congénitas simples

• Color de piel
• CI`?

Base Genética en rasgos cuantitativos

Un modelo de las patologías complejas
Genotipo y Fenotipo en caracteres multifactoriales - triple interacción

¿Existe un componente genético en la etiopatogenia de la enfermedad?

Enfermedades comunes como enfermedades genéticas
1. Agregaciónfamiliar
 Aumento del riesgo relativo para los hermanos ( r)


 

Alta concordancia entre gemelos MZ respecto de los DZ
Estudios casos-controles para historia familiar Coeficiente de correlación



Poco efecto ambiental en familiares no biológicos (esposos e hijos adoptados)

2. Epidemiología Genética
  Agrupación racial o poblacional de los casos Grupos “resistentes” residentesen regiones de alto riesgo

3. Heredabilidad: la proporción de la variación interindividual atribuible a diferencias genéticas entre los individuos 4. Correlación entre ciertos loci polimórficos y la enfermedad
5. Formas monogénicas de la enfermedad 6. Estudios de selección en animales

Regresión a la media de la altura

Genetics and Mental Disorders. Report of the National Instituteof Mental Health's Genetics Workgroup, 1997

Enfermedades comunes como enfermedades genéticas complejas
1. Heterogeneidad




Mismos genes  diferentes fenotipos
Distintos genes  un mismo fenotipo

2. Factores Genéticos no bien definidos


 

Múltiples genes
Interacciones gene-gene Mecanismos postgenómicos

3. Factores ambientales e interacción gene-ambiente:
• •Toxicogenética Ecogenética

•
•

Nutrigenética
Farmacogenética

duplicación materna de 15q11q13  ¿sobreexpresión de UBE3A?

Síndrome de X frágil

Autismo
Multifactorial
• Genome Scans: 7q32-35, 2q, 16p, 19p • subunidad 3 de receptor GABAA (GABRB3) • polimorfismo I/D del promotor de transportador de serotonina

espectro de mutaciones de MECP2

Malformaciones congénitas aisladasRasgos multifactoriales con efecto umbral
Malformaciones  2 fenotipos diferentes sobre la base de una variación contínua

Ejemplos: · Estenosis pilórica. · Defectos del tubo neural. · Cardiopatías congénitas. · Labio leporino y paladar hendido. · Polidactilia multifactorial.

Umbral

Patologías con diferentes umbrales en los 2 sexos: · Estenosis Pilórica (varones). · Luxación congénitade cadera (niñas).

Estenosis Pilórica en descendientes de pacientes índice
Familiares
Hijos de pacientes varones Hijas de pacientes varones Hijos de pacientes mujeres Hijas de pacientes mujeres

Riesgo
1/18 1/42 1/5 1/14

Múltiplo del riesgo poblacional
24 11 70 40

¿Se puede determinar qué genes participan en una enfermedad multifactorial?

Mapeo génico en caracteres complejos• Análisis de ligamiento no paramétrico
• Estudios de asociación • Genes candidatos:

• Modelos animales y genómica comparativa • Formas monogénicas
• Conocimiento de la patogenia molecular

Formas monogénicas o MF de una misma enfermedad:
Malformaciones sindrómicas (mutaciones puntuales o cromosomopatías) vs malformaciones simples Cáncer de mama - formas familiares por mutaciones en losgenes BRCA1, BRCA2, p53. Enfermedad de Alzheimer - formas monogénicas AD de inicio temprano por mutaciones en genes de presenilinas y APP. - formas MF de inicio tardío y en general esporádicas, un factor claro riesgo está dado por el alelo E4 del gene de la ApoE. Enfermedad de Parkinson HTA

Diabetes tipo I y Maturity-onset diabetes of youth (MODY) - mutaciones en gen de Glucokinasa y FT...