ORGANICA

Serina como educto quiral para la práctica
Síntesis de N-protegido enantiopuros
β-hidroxivalina
Resumen: N-terc-butiloxicarbonil-1a y N-bencenosulfonil-β-hydroxyvalines y 1b son, respectivamente, sintetizados en forma enantioméricamente pura por un protocolo de dos pasos de su enantiomérico N-protegido serina metil ésteres 2a y 2b. La adición de CH3MgBr a 2a y 2b proporcionado 3a dioles y 3b,respectivamente como productos principales en 83% y los rendimientos de 81%. La oxidación selectiva de dioles 3a y 3b se ha realizado mediante una TEMPO, NaClO2, cóctel de NaOCl en 96% y 93% rendimientos respectivos. Este proceso de dos pasos eficazmente amueblado cantidades multigramos de enantiopuro N-Boc-β-hidroxivalina.
Un raro ejemplo de un β, β-dialquil-sustituido β-hidroxi R-aminoácidoencontrado en la naturaleza, β-hidroxivalina fue aislado de la zorbamycin antibiótico peptídico. Desde entonces se ha demostrado que es un componente importante en muchas moléculas biológicamente activas, tales como la familia aureobasidin de antibióticos peptídicos y los luzopeptins anti-VIH. Además, A-hidroxivalina ha servido como un intermedio en la síntesis de antibióticos de monobactámicos.Diversas síntesis han sido propuestas para la construcción de-hidroxivalina y β-hidroxi-N-metilvalina, sin embargo, inconvenientes que incluyen múltiples etapas, materiales de partida tóxicos y costosos, y dificultades para la ampliación todos han restringido su producción. La mayoría de los procedimientos para la preparación de β-hidroxivalina, producir el aminoácido en forma racémica y requierencristalización con una sal quiral o resolución enzimática para obtener material enantioméricamente enriquecida.
Diastereoselectiva condensaciones aldólicas de acetona sobre equivalentes de enolato de glicina han proporcionado β-hidroxivalina de alta pureza enantiomérica en diferentes rendimientos contingentes en el ejemplo auxiliary.For quiral, la condensación diastereoselectiva de litiadoslactima bis-éteres con acetona ha proporcionado el acceso a la β-hidroxivalina en un cien miligramos escala después de la destilación del éster metílico de la valina.
La diastereoselectividad de la condensación de la acetona en el enolato de sodio, generado a partir de la tratamiento de Ni (II) de la base de Schiff a partir de glicina y -2 (S) - [N-(N ¢-benzylpropyl) - amino] benzofenona con NaH en 20° C, se encontró que era sensible al tiempo y disminuyó con tiempos de reacción más largos.
Después de 7 min, una mezcla 30/1 de diastereoisómeros se obtuvo. La eliminación del auxiliar con 6 N HCl y cromatografía de intercambio iónico proporcionado (S) - β-hidroxivalina de 99% de pureza enantiomérica en 80% de rendimiento global de este proceso de dos pasos.
Además, la condensación de acetonasobre el enolato de litio de (R)-1-benzoil-2-terc-butil-3-metil-4-imidazolidinona a -100 º C, seguido por hidrólisis ácida dio (R) - β-hidroxivalina en 19% de rendimiento global después de la purificación por cromatografía de intercambio iónico.
Desde un punto de vista industrial, la de seis pasos 50% obteniéndose síntesis a partir de ácido 3,3-dimetilacrílico proporciona 98% de materialenantiopuro de un material de bajo costo aquiral de partida mediante el empleo de una dihidroxilación enantioselectiva.
Protección del carboxilato de N-serina como sus OBO (2,6,7-trioxabicyclio [2.2.2] octil) éster seguido por oxidaciones y adiciones nucleófilas en la β-carbono ha proporcionado acceso a una familia de β, β-dialquilo serinas, sin embargo, para la síntesis de β-hidroxivalina, siete pasoseran necesarios y proporcionado en 1a - 58% de rendimiento.
En la actualidad, la síntesis más conveniente de N-protegido β-hidroxi-L-valina implica un proceso de tres etapas a partir de N-Boc-D-serina metil éster en el que estaba protegido el grupo β-hidroxilo en un anillo de oxazolidina durante la adición nucleófila para el carboxilato y desprotegido durante la oxidación final. Esta ruta se...