Sildenafil

Introducción.
El sildenafilo o sildenafil (compuesto UK-92,480) es un fármaco utilizado para disfunción eréctil e hipertensión arterial pulmonar. Fue sintetizado por un grupo de químicos farmaceúticos de la empresa Pfizer, en sus centros de investigación de Sandwich (cerca de Dover, en Inglaterra). Comercializado como citrato de sildenafilo, es más conocido por el nombre comercial Viagra. Comoel nombre de muchos otros medicamentos, es una invención de mercadeo; pero muy posiblemente fue inspirado por la palabra viāghra, que en idioma sánscrito significa ‘tigre’ y donde son habituales los monumentos de dichos animales con sus penes erectos en los portones de los templos.
Antecedentes.
Inicialmente fue diseñado para su uso en la hipertensión arterial y la angina de pecho. Los primerosensayos clínicos fueron realizados en el Hospital de Morriston, en Swansea (Gales). Durante los estudios de fase I, realizados bajo la dirección de Ian Osterloh, se sugirió que la droga tenía un ligero efecto en la angina, pero que podía inducir notables erecciones de pene.
Por lo tanto Pfizer decidió comercializarlo para disfunción eréctil, en lugar de para la angina. El fármaco fue patentado en1996, y aprobado para su uso en disfunción eréctil por la Administración de Drogas y Alimentos de Estados Unidos (FDA) en 27 de marzo de 1998. Así se convirtió en la primera pastilla aprobada para tratar la disfunción eréctil en los Estados Unidos, y allí se ofreció a la venta el mismo año. Inmediatamente se convirtió en un gran éxito: las ventas anuales de Viagra en el período 1999-2001superaron los mil millones de dólares.
La prensa británica presentó a Peter Dunn y Albert Wood, investigadores de Pfizer, como inventores del fármaco, una afirmación con la que la empresa se muestra en desacuerdo alegando que, aunque sus nombres aparecen al registrar la patente, esto es sólo necesario como requisito del registro, siendo la empresa la propietaria de la patente.
Mecanismo de Acción.Parte del proceso fisiológico de la erección incluye al sistema nervioso parasimpático causando la liberación de óxido nítrico (NO) en el cuerpo cavernoso del pene. El NO se une a los receptores de la enzima guanilato ciclasa, lo que deriva en niveles aumentados de guanosín monofosfato cíclico (GMPc), llevando a una relajación del músculo liso del cuerpo cavernoso, mediante vasodilatación de lasarterias helicinas del interior del pene. La vasodilatación incrementa el flujo de sangre en el interior del pene, causando así la erección.[16] Robert F. Furchgott ganó el Premio Nobel de Fisiología y Medicina en 1998 por el descubrimiento y el análisis del factor de relajación derivado del endotelio (EDRF en siglas en inglés: endothelium-derived relaxing factor), que posteriormente fue identificadocomo óxido nítrico o algún otro compuesto relacionado muy cercano.
El sildenafilo es un potente y selectivo inhibidor específico de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5) que es responsable de la degradación del cGMP en el cuerpo cavernoso. La estructura molecular del sildenafil es similar a la del cGMP compitiendo por la unión de éste a PDE5. El resultado es que el cGMP permanece más tiempo en elinterior del pene, produciéndose erecciones más potentes y mantenidas.
El sildenafilo es metabolizado por las enzimas hepáticas y excretado tanto por el hígado como por los riñones. Tomado con una dieta altamente grasa, su tiempo de absorción se reduce en más de una hora y su concentración máxima en el plasma sanguíneo se reduce en dos terceras partes, disminuyendo considerablemente por tanto susefectos.
Fase Preclínica.
A. Estudios In Vitro
* De acuerdo con los resultados, nitroprusiato de sodio (en dosis de 1 a 30 µmol/l) estimula la acumulación de cGMP en el cuerpo cavernoso en forma dependiente de la concentración utilizada y del tiempo de incubación. Los niveles de cGMP, detallan los especialistas, aumentan linealmente en función del tiempo durante los 30 minutos...