Tecnico

Esclerosis Múltiple (EM) es una enfermedad desmielinizante crónica del Sistema Nervioso Central (SNC) en la cual la vaina de mielina y sus células de soporte, los OL, pueden ser destruidos por diferentes mecanismos inmunológicos. Los mismos pueden comprometer una interacción directa con células T citotóxicas, citoquinas o anticuerpos desmielinizantes . Dicha reacción inmune primaria está dirigidacontra diferentes antígenos (Ag) estructurales de la mielina. Durante la etapa temprana de la enfermedad la injuria tisular resulta del reconocimiento restringido de un grupo de autoantígenos. Progresivamente el reconocimiento antigénico se torna mas diverso resultando en un proceso conocido como dispersión de epitopes. La dispersión de epitopes ocurre tanto en modelos animales de EAE como enpacientes con EM. Este fenómeno resulta en un proceso inmunológico mas complejo, con mayores limitaciones terapéuticas. El daño en la vaina de mielina es acompañado por un descenso en la velocidad de conducción y cuando es severo por un bloqueo en la conducción del impulso nervioso. A pesar de que la desmielinización es el elemento central en la patología de la EM por si sola no puede explicaradecuadamente todas las alteraciones que se observan en el curso de la enfermedad. El compromiso axonal en EM fue descripto desde los estudios anatomopatológicos de Charcot. Sin embargo, en el pasado este hallazgo ha merecido sólo atención en el contexto de cuadros de marcada agresividad, o bien como un componente de lesiones crónicas inactivas, en etapa avanzada de la enfermedad. Recientes estudios hanjerarquizado el daño del axón como un importante y temprano componente de las lesiones en EM, sugiriendo la posibilidad que el compromiso axonal represente la principal causa de disabilidad irreversible en pacientes con EM. El acumulo de la proteína precursora de amiloide (APP) ha sido demostrado en axones dentro de lesiones activas de EM, así como en el borde de lesiones crónicas. Dado que APPes detectada sólo en axones con compromiso del

transporte axonal rápido, estos hallazgos proveen evidencia de una alteración en la función del axón, la cual se manifiesta dentro de lesiones inflamatorias. Otros estudios han utilizado microscopia confocal y anticuerpos contra neurofillamentos no fosforilados a fin de estudiar axones en lesiones de EM. A través de esta técnica fue posibleidentificar en estas lesiones terminales axonales de formato ovoide características de transección axonal. La densidad de terminales axonales ovoides fue estimada en 11.000/mm3 de tejido en lesiones activas de EM, 3.000/ mm3 en los bordes de lesiones crónicas activas y 900/ mm3 de tejido en el centro de lesiones crónicas activas. Estos hallazgos fueron verificados en lesiones activas con una duración de2 semanas a 26 años. La frecuencia de la transección axonal correlaciona con el grado de compromiso inflamatorio, sugiriendo que este es un fenómeno de inicio temprano. Diferentes hipótesis procuran explicar el daño axonal en el curso de EM: a) Dada la coincidencia con la aparición de fenómenos inflamatorios el daño axonal puede producirse como consecuencia de la acción de citoquinas, enzimasproteolíticas, o radicales libres producidos por células activadas del sistema inmune o células gliales. b) Existencia de una respuesta inmune contra el axón, similar a la que se verifica contra componentes de la mielina. c) Pérdida de factores tróficos producidos por la vaina de mielina. A favor de esta última posibilidad es posible observar degeneración axonal acompañando a una serie de afeccionesdesmielinizantes causadas por mutaciones en los genes de proteínas de la mielina. De igual forma en modelos animales deficientes en MAG o PLP (dos componenetes proteicos de la vaina de mielina en el SNC) es posible observar degeneración axonal en ausencia de desmielinización primaria. En base a estos hallazgos es posible que la hipótesis axonal provea una razonable explicación para la disabilidad...