Terapia con leptina

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Terapia Leptina en diabetes tipo 1 insulino deficiente
En ratones no obesos con diabetes tipo 1 no controlada, la terapia leptin sola o combinada con bajos niveles de insulina regresa el estado catabólico a través de la supresión de hiperglucagonemia. Adicionalmente, esta mime la acción anabólica de la monoterapia de insulina y normaliza la hemoglobina A1c con mucho menos variabilidad deglucosa. Nosotros mostramos que la terapia leptin, como la insulina, normaliza los niveles de un amplio rango de metabólicas hepáticas intermediasen múltiples clases químicas, incluyendo acylcarnitinas, ácidos orgánicos (acido tricarboxylico de ciclo intermedio), amino ácidos, y acil CoAs. A diferencia de la monoterapia insulinita, sin embargo, leptin baja ambos factores lipogenicos y de trascripcióncolesterologenicos e enzimas y reduce plasma y tejido lípido. Los resultados implican que la administración de leptin pudiera tener muchas ventajas a largo y corto plazo más que la monoterapia de insulina para diabetes tipo 1.
El descubrimiento de la insulina en 1922 (1) transformo la diabetes mellitus tipo 1 (T1DM) de una enfermedad uniformemente fatal a un desorden manejable con una vidarelativamente normal pero agobiante para el paciente. A pesar de haber sido un logro monumental, no esta claro que, por varias razones, monoterapia de insulina inyectada no logra duplicar la homeostasis metabólica provista por insulina endógena derivada de bultos pancreáticos. Primero, periféricamente la insulina inyectada no puede reconocer los altos requerimientos de insulina a su blanco contracorriente, las células alfa y los hepatocitos, sin exceder la insulina requerida a los blancos en la corriente, músculo esquelético y adipositos. Intentos de reconcilio para la inherente diferencia en requisitos de insulina del tejido de sus blancos puedan contribuir a la glicemia que tipifica la enfermedad. Segundo, una acción lipogenica no opuesta de insulina puede también contribuir a unaestabilidad glicemica a través de una promoción intermitente de grasa acida (FA)- mediando resistencia a la insulina (2-4), la cual. A largo plazo, contribuye a una cardiomiopatia lipotoxica (5). Tercero, hiperinsulinemia crónica puede aumentar colesterologenesis (6) y sumarse a la alta incidencia de enfermedades de arterías coronarias en pacientes con T1DM(7,8). Incluso el plasma lípido y los niveles delipo proteína son normales en pacientes con diabetes tipo 1, las lipoproteínas-apoB son colesterol ester-enriquecido y son potencialmente mas aterogenicas (9).
En este reporte, nosotros comparamos las acciones terapéuticas de insulina y leptin en un modelo de roedor de T1DM, el ratón diabético no-obeso (NOD). Nosotros descubrimos que ambas hormonas previenen ketoacidosis, cachexia, y muerte, aligual que ambas restauran la hemoglobina A1c (HbA1c) a su estado normal. Mas aun, ambas reversaron el estado catabólico, el cual es reflejado por la normalización de un amplio rango de intermediarios metabólicos que se acumulan en el hígado del ratón con insuficiencia de insulina descontrolada. Sin embargo, las dos hormonas se contraponen dramáticamente con respecto a su efecto en metabolismolípido: leptin suprime lipogenesis donde, insulina monoterapica la aumenta y a factores que involucran colesterologenesis. Nosotros encontramos que recombinando leptin, solo o combinado con bajas dosis de terapia de insulina, provee estabilidad glicemica equivalente o superior sin el aumento de la grasa corporal y sobre regula factores de trascripción colesterologenicos y lipogenicos y enzimasobservadas con monoterapia de insulina. Estos hallazgos elevan la posibilidad de un papel para el suplemente de leptin en el tratamiento de T1DM. en humanos.

Resultados
Para determinar si la monoterapia es efectiva en la diabetes tipo 1, 15 ratones diabéticos con hiperglicemia con rangos desde 22 a 572 mg/dL experimentaron implementación de una bomba de Alzelt Osmotico conteniendo 3,3 mg de leptin...
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