Medicina

El síndrome X frágil es causado por la ausencia de la proteína de retraso mental X frágil (FMRP). Esta proteína de unión al ARN se expresa ampliamente en los tejidos humanos y de ratón, y es particularmente abundante en el cerebro debido a su alta expresión en las neuronas, en el que se localizan en el cuerpo de la célula y en los gránulos de todo dendritas.
A pesar de FMRP se cree que regulanel tráfico de complejos reprimidos mRNA y de influir en la síntesis de proteínas en las sinapsis locales, no se sabe si se dispone de funciones adicionales en el control de la traducción en el cuerpo celular. Aquí, hemos utilizado recientemente desarrollado enfoques para investigar si FMRP se asocia con el aparato de traducción. Se demuestra que, en el cerebro, FMRP está presente enpolirribosomas activamente la traducción, y nos muestran que esta asociación es especialmente sensible al tipo de detergente necesarios para liberar polirribosomas de las estructuras membranosas. Además, los análisis proteómicos de polirribosomas cerebro purificado revelar la presencia de varias proteínas de unión al ARN que, al igual que FMRP, han sido localizadas en los gránulos de las neuronas. Nuestrosresultados ponen de relieve las funciones complejas de FMRP activamente tanto en la traducción de polirribosomas y reprimidos gránulos trata ribonucleoparticle.

Las proteínas de unión al ARN desempeñan un papel fundamental en la regulación postranscripcional de la expresión génica. Estas proteínas están implicadas en todas las etapas siguientes en función del ARN, de la maduración y eltransporte nucleocitoplásmico a la localización subcelular y la traducción del ARNm y la estabilidad (1-3). Las proteínas que contienen ARN capa regiones o dominios esenciales para el reconocimiento de ARN y vinculante. En las neuronas, además de estar presente en el cuerpo de la célula, una pequeña fracción de ARNm se encuentra en las dendritas y los axones a distancias considerables del núcleo (4-7).Esta distribución diferencial implica mecanismos de clasificación, selección, transporte y entrega de ARNm específicos de estos particulares dominios subcelulares distal, donde se requiere la síntesis de proteínas locales (8-11). La proteína X frágil retraso mental (FMRP) se piensa que es un jugador clave en el control de la transferencia de ARNm a lugares distales como dendritas (12). Estaproteína se expresa ampliamente en los tejidos humanos y de ratón, y es particularmente abundante en las neuronas (13). La ausencia de FMRP causa el síndrome X frágil, la forma monogénica más común de retraso mental (14, 15). Los estudios sobre el cerebro de los pacientes frágiles X y FMR1 ratones knock-out sugieren fuertemente que FMRP está implicado en el correcto desarrollo de las espinas neuronal(16-20). Estas anomalías se han postulado para ser la base del retraso mental que resulta de defectos en el proceso de extensión de las neuritas, orientación y branching.FMRP es una proteína presente de unión al ARN mensajero en ribonucleoparticle (mRNP) complejos asociados con la maquinaria de traducción (21-24), sin embargo, el papel exacto de la FMRP en la traducción no está clara. Los altosniveles de FMRP actuar como un regulador negativo de la traducción in vitro e in vivo (25-28). Hemos propuesto que, en las células nonneural, FMRP es prescindible, mientras que en las neuronas, una pequeña fracción de FMRP actúa como un represor de la ARN para su transporte y que se entregarán en las dendritas en ciernes (28). En efecto, aunque la gran mayoría de FMRP se ha observado en el cuerpocelular neuronal (13, 29), una pequeña fracción fue detectada por inmunofluorescencia o tinción immunoelectrónica microscopia en las localizaciones distal como neuritas, las dendritas y sinaptosomas (22, 29 - 32). Una serie de mRNAs neuronal se ha aislado, ya sea por métodos inmunoprecipitación (33) o de anticuerpos por medio de colocar amplificación del ARN (34). Aunque los primeros estudios de...