Citocromo

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10.

Métodos de evaluación del citocromo P-450 y de su papel en el metabolismo de fármacos
MARÍA TERESA DONATO MARTÍN JOSÉ ENRIQUE O’CONNOR BLASCO

Departamento de Bioquímica y Biología Molecular. Facultad de Medicina Universidad de Valencia - E-46010 Valencia

1.

RESUMEN

El P-450, pieza clave en el metabolismo de xenobióticos, es uno de los principales responsables de la elevadavariabilidad individual observada en los parámetros farmacocinéticos de los fármacos. Los pilares en los que se basa el desarrollo de nuevos fármacos son la evaluación de la actividad farmacológica, los posibles efectos tóxicos y el metabolismo de las moléculas candidatas. Las notables diferencias metabólicas existentes entre diferentes especies dificultan la extrapolación al hombre de los resultadosobtenidos durante la experimentación con animales, por lo que se hace necesario el desarrollo de ensayos alternativos que posibiliten un estudio directo del metabolismo de fármacos en el hombre. Con este fin se han desarrollado modelos in vitro de origen humano entre los cuales los microsomas hepáticos, los hepatocitos primarios en cultivo y las líneas celulares constituyen las mejoresalternativas. La caracterización metabólica de estos modelos requiere la utilización de ensayos para la evaluación de la función y la expresión del P-450 basados en la medida de actividades enzimáticas, cuantificación de proteínas y técnicas de biología molecular. En la actualidad se dispone de una amplia información sobre substratos e inhibidores se313

MARÍA TERESA DONATO MARTÍN Y JOSÉ ENRIQUE O’CONNORBLASCO

lectivos que permiten determinar de forma precisa la capacidad funcional de formas individuales del P-450 y, en combinación con los modelos in vitro más adecuados para cada caso, constituyen herramientas de gran utilidad para los estudios de metabolización de fármacos. El uso creciente por parte de la industria farmacéutica de los ensayos in vitro acelera considerablemente el proceso deidentificación y descarte de los candidatos menos apropiados y posibilita la evaluación de un número mayor de moléculas. La estabilidad metabólica del fármaco, su perfil metabólico, los enzimas implicados, especialmente si se trata de formas polimórficas, y las posibles interacciones metabólicas son las principales áreas de interés. 2. INTRODUCCIÓN

El P-450 es el principal responsable delmetabolismo oxidativo de los fármacos. Su expresión está regulada por factores genéticos (algunos presentan formas polimórficas), fisiopatológicos (regulación hormonal, enfermedades) o ambientales (factores nutricionales, inducción, inhibición) que condicionan que los niveles hepáticos de los enzimas P-450 varíen extraordinariamente entre diferentes individuos (1). Esta variabilidad explica lasnotables diferencias que en ocasiones se observan en el metabolismo de fármacos y, en última instancia, justifica la aparición de alteraciones en la respuesta farmacológica o de diferencias individuales en la susceptibilidad a la acción de tóxicos o carcinógenos (2,3). La respuesta farmacológica a un agente terapéutico es el resultado de su interacción con la célula diana y la subsiguiente transducciónde la señal. Los procesos de absorción, distribución, metabolismo y excreción a los que se ve sometido el fármaco regulan su concentración en el lugar de acción y, por tanto, juegan un papel determinante en su eficacia farmacológica. Un fármaco con una farmacocinética inapropiada puede originar una respuesta inadecuada o muy variable que comprometa su uso terapéutico (4). Por otro lado, un fármacoademás de eficaz debe ser seguro. Durante el desarrollo de un nuevo medicamento las moléculas candidatas se seleccionan no sólo en función de su actividad farmacológica, sin también de su riesgo tóxico. La toxicidad del compuesto 314

MÉTODOS

DE EVALUACIÓN DEL CITOCROMO

P-450 Y DE

SU PAPEL EN EL METABOLISMO...

dependerá de su capacidad de agresión a estructuras o procesos...
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